喬佳凡，丁姝，吳書涵，孫繼超，馬瑩，張恒，賈春江，徐政虎，苑世領(lǐng)，劉剛

山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，濟(jì)南 250100

乙酰水楊酸又名阿司匹林，和青霉素、安定一起被稱為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物。屬于非甾體類抗炎藥，是應(yīng)用最早、最廣和最普遍的解熱鎮(zhèn)痛類藥物和抗風(fēng)濕類藥物[1]。乙酰水楊酸被廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛和急、慢性風(fēng)濕及類風(fēng)濕痛等疾病[2]，防治乳腺癌、食道癌、直腸結(jié)腸癌等癌癥[3]，此外它還具有抗血小板凝集的作用[4]，如今已在臨床上被用于預(yù)防缺血性心腦血管疾病急癥，如心絞痛、心梗、腦血栓形成等[5]。

因其在臨床治療方面的巨大影響力以及其簡(jiǎn)便的制備原理和步驟，乙酰水楊酸的制備及純化、分析實(shí)驗(yàn)被許多大學(xué)納入本科生有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)計(jì)劃中。乙酰水楊酸通常以水楊酸和乙酸酐為原料，以濃硫酸為催化劑，通過酰化反應(yīng)進(jìn)行合成。此法應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)、應(yīng)用范圍較廣，但存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)率低、雜質(zhì)多、產(chǎn)品后續(xù)處理步驟復(fù)雜等諸多缺點(diǎn)和不足，且催化劑濃硫酸的腐蝕性強(qiáng)，對(duì)儀器設(shè)備以及實(shí)驗(yàn)環(huán)境危害大，甚至危害人體健康，因此迫切地需要研究一種過程簡(jiǎn)便、高效迅速、節(jié)能環(huán)保的實(shí)驗(yàn)方法來滿足大學(xué)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的教學(xué)需求。

近年來，隨著環(huán)境意識(shí)的提高，綠色環(huán)保成為各個(gè)領(lǐng)域發(fā)展的主流，“綠色化學(xué)”概念應(yīng)運(yùn)而生。綠色化學(xué)理念不斷推動(dòng)化學(xué)工作者對(duì)現(xiàn)有合成方法進(jìn)行優(yōu)化，其中包括對(duì)乙酰水楊酸制備工藝的改進(jìn)，人們分別對(duì)乙酰水楊酸合成實(shí)驗(yàn)的催化劑和加熱方式進(jìn)行了大量嘗試。

有文獻(xiàn)報(bào)道可用三乙胺[6]、羥乙基磺酸鈉[7]、苯甲酸鈉[8]、六氫吡啶[9]、氧化鋁[10]、三重螺旋多酸復(fù)合物[11]等作為催化劑優(yōu)化乙酰水楊酸的合成。但是，三乙胺作為催化劑，催化效率過低，微波加熱時(shí)間仍顯過長(zhǎng)[6]。羥乙基磺酸鈉作為催化劑，催化劑用量過高[7]。苯甲酸鈉作為催化劑，催化劑本身會(huì)對(duì)身體造成較大危害[8]。六氫吡啶作為催化劑，六氫吡啶本身具有較強(qiáng)的刺激性和易燃性[9]。氧化鋁作為催化劑，仍然需要較高的反應(yīng)溫度和較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間[10]。以三重螺旋多酸復(fù)合物作催化劑時(shí)，實(shí)驗(yàn)操作復(fù)雜，且所用催化劑制備耗時(shí)長(zhǎng)、制備過程復(fù)雜，不利于實(shí)驗(yàn)教學(xué)的推廣[11]。因此，在“乙酰水楊酸的制備”教學(xué)實(shí)驗(yàn)中，仍需尋找一種更加安全、高效、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的催化劑。

除催化劑的選擇外，新型加熱方式的采用也能從一定程度上起到節(jié)約能源、綠色環(huán)保的作用。微波輔助合成作為化學(xué)研究的熱點(diǎn)，因其操作簡(jiǎn)單、能耗低、合成效率高、后續(xù)純化處理過程簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，成為化學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的新型加熱方式，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、無機(jī)合成、高分子合成、納米技術(shù)及天然氣轉(zhuǎn)化等領(lǐng)域。康永鋒等人嘗試了利用微波輔助加熱條件下硅膠催化合成乙酰水楊酸的方法[12]，硅膠作為催化劑及微波的使用，顯著提高了乙酰水楊酸合成實(shí)驗(yàn)的綠色環(huán)保水平。但是，在實(shí)際的實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，我們發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸硅膠催化下的微波合成方案與文獻(xiàn)[12]中的報(bào)道存在較大差異，在100–200目硅膠顆粒的催化下，微波反應(yīng)只需要60 s的時(shí)間就可以實(shí)現(xiàn)乙酰水楊酸的合成，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于康永鋒等人的報(bào)道。

為進(jìn)一步優(yōu)化“乙酰水楊酸的制備和分析表征”本科有機(jī)化學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)探究乙酰水楊酸硅膠催化下的微波合成方案，深入推進(jìn)微波輔助硅膠催化合成方法在乙酰水楊酸教學(xué)實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用，本文采用100–200目硅膠作為催化劑，利用微波輔助法詳細(xì)探究了微波輔助合成與傳統(tǒng)合成方法的優(yōu)劣，系統(tǒng)分析了微波功率、反應(yīng)時(shí)間、原料配比、催化劑用量等對(duì)乙酰水楊酸產(chǎn)率的影響，為微波輔助硅膠催化合成乙酰水楊酸教學(xué)實(shí)驗(yàn)的推廣和應(yīng)用提供必要的理論基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1.1.1 主要儀器

START SYNTH微波反應(yīng)儀(意大利Milestone公司)，ZKXF型電熱真空干燥箱(上海樹立儀器儀表有限公司)，循環(huán)水式多用真空泵(鄭州科泰實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)，電子天平，MP420視頻熔點(diǎn)儀(濟(jì)南海能儀器有限公司)，NMReady 60Pro高分辨臺(tái)式核磁共振波譜(加拿大Nanalysis公司)。

1.1.2 主要試劑

水楊酸(分析純)，乙酸酐(分析純)，乙醇(分析純)，硅膠(100–200目)。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理

水楊酸是一種含兩種不同官能團(tuán)的化合物，酚羥基和羧基的存在使得它能發(fā)生兩種不同的酯化反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)是在硅膠的催化作用下由水楊酸的酚羥基與乙酸酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)，并利用微波加熱的方法制備乙酰水楊酸，其反應(yīng)方程式如圖1所示。

圖1 乙酰水楊酸合成路線

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 乙酰水楊酸的制備在微波反應(yīng)管中分別加入水楊酸2.00 g(14 mmol)、硅膠0.25 g、乙酸酐2.65 mL(28 mmol)，開啟微波反應(yīng)儀，設(shè)定好微波功率、反應(yīng)時(shí)間和溫度，進(jìn)行反應(yīng)。

1.3.2 乙酰水楊酸的純化

反應(yīng)結(jié)束后，取出微波管，用6 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇將粗產(chǎn)物溶解于100 mL燒杯中(可水浴加熱輔助溶解)，抽濾除去硅膠和不溶物雜質(zhì)。向?yàn)V液中加入12 mL蒸餾水，震蕩后出現(xiàn)白色渾濁，冰水浴冷卻至有大量白色晶體析出。抽濾，并用10 mL乙醇-水混合液(V乙醇:V水=1:4)潤(rùn)洗晶體兩次，干燥即得最終產(chǎn)品。

1.3.3 乙酰水楊酸的純度鑒定及表征

取少量產(chǎn)品溶解在乙醇中，滴入1%三氯化鐵溶液，觀察顏色變化，檢查純品中是否存在水楊酸。用熔點(diǎn)測(cè)定儀對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定。測(cè)定1H NMR譜圖，并進(jìn)行解析。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

2.1.1 微波功率與反應(yīng)時(shí)間

在微波反應(yīng)管中依次加入2.00 g水楊酸、0.25 g硅膠、2.65 mL乙酸酐，在300、400、500、600 W的微波反應(yīng)功率下加熱到70 °C并分別保持20、40、60、180 s，討論微波功率與反應(yīng)時(shí)間對(duì)乙酰水楊酸合成產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 微波功率、反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

對(duì)比不同微波功率下反應(yīng)收率(γ)的變化，可以看到微波功率的改變對(duì)乙酰水楊酸的合成具有較大影響(圖2)。微波功率為300 W時(shí)，乙酰水楊酸的收率最低，隨著微波功率的增大，反應(yīng)收率迅速增加。當(dāng)微波功率為500、600 W時(shí)，乙酰水楊酸的收率達(dá)到最高。圖2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，功率達(dá)到500 W之后，合成收率不再隨微波功率的增大而增加，微波功率為600 W時(shí)，乙酰水楊酸的收率與500 W時(shí)基本相同。

對(duì)比不同反應(yīng)時(shí)間下乙酰水楊酸的收率變化，可以發(fā)現(xiàn)除300 W外不同功率下乙酰水楊酸的合成收率均隨反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷增大，微波時(shí)間超過60 s后收率的增速開始減慢，甚至在500 W和600 W時(shí)出現(xiàn)了收率降低的情況。微波功率為300 W時(shí)，20 s到180 s的反應(yīng)時(shí)間下，乙酰水楊酸的收率普遍較低且波動(dòng)較大，可能是由于微波功率設(shè)置過低導(dǎo)致微波反應(yīng)儀工作不穩(wěn)定所致。

綜合分析微波功率與微波時(shí)間反應(yīng)對(duì)合成收率的影響，并考慮反應(yīng)能耗問題，在教學(xué)實(shí)驗(yàn)中可選擇微波功率500 W、反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)60 s為微波輔助合成乙酰水楊酸的最佳反應(yīng)條件。

2.1.2 投料比

在微波反應(yīng)管加入中2.00 g水楊酸和0.25 g硅膠，微波反應(yīng)功率設(shè)置為500 W，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)60 s，反應(yīng)溫度70 °C，在此條件下討論水楊酸和乙酸酐投料比對(duì)反應(yīng)收率的影響。圖3為乙酸酐與水楊酸的物質(zhì)的量比為1.5:1.0、1.8:1.0、2.0:1.0和2.2:1.0條件下的反應(yīng)情況。

圖3 投料比對(duì)產(chǎn)率的影響

從圖3可以看出，反應(yīng)溫度70 °C，微波功率500 W，反應(yīng)時(shí)間為60 s條件下，隨著乙酸酐與水楊酸的投料比增大，乙酰水楊酸產(chǎn)率先增高后降低，當(dāng)乙酸酐與水楊酸的物質(zhì)的量比為2.0:1.0時(shí)，乙酰水楊酸的收率達(dá)到最大，約為68.8%。因此，綜合考慮反應(yīng)收率、原料消耗及成本，乙酸酐與水楊酸的最佳投料比為2.0:1.0，即2.65 mL乙酸酐(28 mmol)和2.00 g水楊酸(14 mmol)。

2.1.3 催化劑用量

在微波反應(yīng)管中加入2.00 g水楊酸和2.65 mL乙酸酐，微波反應(yīng)功率設(shè)置為500 W，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)60 s，在此條件下討論硅膠的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響。圖4為硅膠分別為0.10、0.18、0.25、0.32和0.40 g時(shí)乙酰水楊酸的合成收率。

圖4 催化劑用量對(duì)收率的影響

從圖4中可以看出，當(dāng)硅膠用量較少時(shí)，隨著硅膠用量的增多，硅膠的催化作用越明顯，乙酰水楊酸的收率越大。當(dāng)硅膠用量達(dá)到0.25 g時(shí)乙酰水楊酸的收率達(dá)到最大，約為68.8%。當(dāng)硅膠的量超過0.30 g之后，過量的硅膠可能吸附較多的產(chǎn)品，從而造成乙酰水楊酸收率的降低。當(dāng)硅膠用量為0.30和0.40 g時(shí)，乙酰水楊酸的收率明顯低于0.25 g時(shí)的情況。因此，2.00 g水楊酸(14 mmol)和2.65 mL乙酸酐(28 mmol)在微波反應(yīng)功率500 W、反應(yīng)溫度70 °C、反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)60 s的實(shí)驗(yàn)條件下制備乙酰水楊酸時(shí)，催化劑硅膠的最佳用量為0.25 g。

2.2 與傳統(tǒng)電加熱方法的比較

2.2.1 硅膠催化

取25 mL圓底燒瓶，加入2.00 g水楊酸、0.25 g硅膠、2.65 mL乙酸酐，加入磁子攪拌溶解，用電加熱套加熱，保持反應(yīng)溫度70 °C，待反應(yīng)停止，按照1.3.2節(jié)純化步驟得到最終產(chǎn)品，計(jì)算產(chǎn)率。比較傳統(tǒng)電加熱與微波加熱合成乙酰水楊酸方法的優(yōu)劣。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖5，反應(yīng)時(shí)間較短時(shí)，反應(yīng)不充分，產(chǎn)率較低，隨著反應(yīng)時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，乙酰水楊酸的收率不斷提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到40 min時(shí)，乙酰水楊酸的收率達(dá)到最大。因此利用硅膠作催化劑，采用傳統(tǒng)加熱方式進(jìn)行反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)時(shí)間為40 min。

圖5 加熱時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

2.2.2 磷酸催化

參考基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)(II)-有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)[13]教材中的試驗(yàn)方案，加入3.00 g水楊酸，4.50 g乙酸酐和5滴磷酸，充分搖動(dòng)后在電熱套上分別加熱10、20、30、40、50 min，控制溫度為80–85 °C。稍冷，在不斷攪拌下將反應(yīng)物倒入50 mL水中，并用冷水冷卻。抽濾，用適量冷水洗滌。將抽濾后的粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)入燒杯中，在攪拌下加入38 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，并繼續(xù)攪拌至無二氧化碳生成。抽濾除去副產(chǎn)物，并用5–10 mL水沖洗漏斗，合并濾液，倒入預(yù)先裝有7 mL濃鹽酸和15 mL水的燒杯中并攪拌均勻。將燒杯用冷水冷卻結(jié)晶，抽濾，冷水洗滌得到產(chǎn)品。

如圖5所示，乙酰水楊酸的收率隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到20 min時(shí)，乙酰水楊酸的產(chǎn)率最大，約為62.0%。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間大于20 min后，反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)率降低越明顯。這可能是由于反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)導(dǎo)致乙酰水楊酸縮聚副反應(yīng)增多的原因。因此，在磷酸催化，傳統(tǒng)加熱方式合成乙酰水楊酸的最佳反應(yīng)時(shí)間為20 min。

由圖5的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，在傳統(tǒng)電加熱方式下都可以采用硅膠或磷酸催化合成乙酰水楊酸。但是，傳統(tǒng)加熱方式的反應(yīng)時(shí)間均遠(yuǎn)超于微波輔助合成方法，且乙酰水楊酸的最終收率也均低于微波輔助合成方法。

2.3 產(chǎn)品純度的檢驗(yàn)

2.3.1 熔點(diǎn)

本實(shí)驗(yàn)所得乙酰水楊酸的熔點(diǎn)為132.4–134.8 °C，與文獻(xiàn)值相近[14]。

2.3.2 三氯化鐵顯色

用1%三氯化鐵溶液對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純度檢測(cè)，無明顯顯色反應(yīng)，表明產(chǎn)品純度較高。

2.3.3 譜圖分析

對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行1H NMR譜圖解析(60 MHz,CDCl3)。δ:2.34(s,3H,―CH3)，7.15(dd,1H,Ar―H),7.39(dd,1H,Ar―H),7.64(m,1H,Ar―H),8.12(dd,1H,Ar―H)與標(biāo)準(zhǔn)乙酰水楊酸1H NMR圖譜化學(xué)位移相同[13]，1H NMR核磁譜圖見圖6。

圖6 乙酰水楊酸的核磁氫譜圖(60 MHz,CDCl3)

3 結(jié)論

與傳統(tǒng)酸催化合成乙酰水楊酸相比，以硅膠為催化劑、微波輔助合成乙酰水楊酸的實(shí)驗(yàn)方案具有低污染、高效率、低能耗、高收率等優(yōu)點(diǎn)，具有明顯的教學(xué)優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，當(dāng)催化劑硅膠目數(shù)為100–200目時(shí)，最佳的反應(yīng)條件為：催化劑用量0.25 g，微波功率500 W、n乙酸酐:n水楊酸為2.0:1.0、反應(yīng)溫度70 °C、反應(yīng)時(shí)間60 s，平均產(chǎn)率為68.0%。

微波輔助合成乙酰水楊酸改進(jìn)實(shí)驗(yàn)解決了傳統(tǒng)酸催化加熱方法中副反應(yīng)多、產(chǎn)品收率低、操作復(fù)雜等問題，一方面簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟，使用更溫和的反應(yīng)條件，和更環(huán)保的硅膠作為催化劑，符合綠色、安全的實(shí)驗(yàn)要求。另一方面，微波催化輔助合成方法，反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)率高，能耗低，重復(fù)性好，該實(shí)驗(yàn)方法更適宜在大學(xué)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中推廣。