閆 波，王子超，陳 跡，張全梅，杜國利

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，烏魯木齊 830000）

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、心力衰竭（heart failure，HF）和腎功能不全是二十一世紀(jì)最主要的流行病，每年均造成大量患者死亡[1-3]。這三個疾病可于患者身上共存，并分別促進(jìn)其他兩個疾病進(jìn)展，形成惡性循環(huán)，造成患者病情加重甚至死亡[4]?，F(xiàn)有研究[5]表明，GLP-1 受體激動劑（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs）可改善心臟和腎臟事件預(yù)后。因此，本研究探究新型GLP-1RA 司美格魯肽對2 型糖尿病伴慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月-2022 年9 月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的71 名T2DM 合并慢性心力衰竭及腎功能不全患者作為研究對象，根據(jù)治療方案隨機分為對照組（35 例）與治療組（36 例）。對照組給予胰島素治療，治療組給予胰島素聯(lián)合司美格魯肽治療。1）入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲；符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；合并慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2021 年歐洲心臟病學(xué)會頒布的《2021 年 ESC 急慢性心衰診斷與治療指南》[7]；合并腎功能不全（CKD），CKD 則根據(jù)KDIGO 指南標(biāo)準(zhǔn)[8]，定義為各種原因引起的持續(xù)3 個月以上的腎臟損傷，或腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2；充分了解本研究并簽署知情同意書。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型DM 患者；合并其他原因如心臟瓣膜病、心肌病等造成的慢性心力衰竭；其他原因造成的腎功能不全；心臟毒性及腎毒性藥物使用史；合并免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病及腫瘤疾病的患者；拒絕參與本研究的患者。2 組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具有可比性。本研究已獲本院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號：20211002）。

1.2 治療方法

1）對照組：治療方案為餐時+基礎(chǔ)胰島素（每日4 次）治療：三餐前采用門冬胰島素皮下注射，睡前皮下注射基礎(chǔ)胰島素，胰島素總劑量為0.2 ～0.4 IU·kg-1·d-1。2）治療組：治療方案為胰島素聯(lián)合司美格魯肽治療，胰島素治療方案同對照組，司美格魯肽用法為0.25 mg，每周1 次皮下注射，4 周后調(diào)整為0.5 mg 每周1 次皮下注射。2 組均根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果隨時調(diào)整胰島素劑量直至血糖達(dá)標(biāo)，治療時間持續(xù)3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 糖尿病治療效果評估 根據(jù)糖尿病防治指南[6]，治療3 個月后糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)標(biāo)＜7%視為有效，最終治療有效率為有效例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。評估2 組間糖尿病綜合控制目標(biāo)的改善情況：記錄2 組治療前和治療3 個月后的每日胰島素總劑量、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI），測定并比較2 組的空腹血糖（FBG）、HbA1c、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平。

1.3.2 比較2 組治療前后的胰島素總用量及心腎功能指標(biāo) 包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、B 型鈉尿肽（BNP）、血肌酐（Scr）、尿α1 微球蛋白（α1MG）、β2 微球蛋白（β2MG）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、尿白蛋白肌酐比值（UACR）和eGFR。UACR 為尿白蛋白與尿肌酐的比值，eGFR則采用CKD-EPI 法計算[9]。

1.3.3 比較2 組治療過程中的藥物不良反應(yīng) 本研究以惡心、腹瀉、嘔吐、食欲下降、低血糖為主。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用ANOVA 檢驗進(jìn)行組間差異性分析，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計數(shù)資料采用卡方檢驗或非參數(shù)檢驗進(jìn)行組間差異分析，結(jié)果用頻數(shù)（%）表示。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療總有效率比較

經(jīng)胰島素治療或胰島素聯(lián)合司美格魯肽治療3 個月后，治療組HbA1c 達(dá)標(biāo)患者共26 例，總有效率為72.2%，對照組達(dá)標(biāo)患者11 例，總有效率31.4%，治療組療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2.2 2 組治療前后糖尿病綜合控制目標(biāo)的比較

見表1。

表1 2 組治療前后糖尿病綜合控制目標(biāo)的比較（±s ）

表1 2 組治療前后糖尿病綜合控制目標(biāo)的比較（±s ）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

組別 例數(shù) 時間體質(zhì)量/kg BMI/（kg·m-2）FBG/（mmol·L-1） HbA1c/% TC/（mmol·L-1） TG/（mmol·L-1）治療組 36治療前 76.20±12.7129.22±4.819.42±1.088.44±0.755.46±0.632.40±0.46治療后 70.43±14.07#26.92±4.957.83±1.43#6.44±0.80#4.49±0.762.02±0.55#對照組 35 治療前 77.17±12.5228.85±3.269.77±1.008.18±0.905.60±0.552.47±0.44治療后 76.76±12.3128.70±3.238.94±1.067.39±0.994.73±0.722.49±0.45

2.3 2 組治療前后胰島素總用量及心腎功能指標(biāo)比較

見表2。

表2 2 組治療前后胰島素總用量及心腎功能指標(biāo)比較（±s ）

表2 2 組治療前后胰島素總用量及心腎功能指標(biāo)比較（±s ）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

組別 例數(shù)時間胰島素總用量/IULVEF/%BNP/（pg·mL-1）治療組 36治療前23.82±6.4839.75±2.5199.90±22.60治療后17.31±6.12#42.26±2.67#87.11±24.56#對照組 35治療前23.07±6.8639.59±2.3299.39±19.70治療后25.96±6.5039.69±2.5398.98±20.36組別 例數(shù)時間Scr/（μmoI·L-1）UACR/（mg·g-1）eGFR/（mL·min-1·1.73 m-2）治療組 36治療前95.37±11.94170.29±105.8470.31±11.27治療后93.47±11.47119.80±81.48#73.56±11.20對照組 35治療前96.64±8.52163.77±94.8272.78±8.77治療后96.26±9.28177.08±108.5569.80±8.84組別 例數(shù)時間尿α1MG/（mg·L-1）尿β2MG/（mg·L-1）尿NAG/（IU·L-1）治療組 36治療前25.34±1.372.24±1.4915.13±5.05治療后24.25±1.56#1.87±1.3813.74±5.18對照組 35治療前25.66±1.581.72±1.2915.42±4.8治療后25.04±1.571.42±1.2414.91±4.87

2.4 2 組治療過程藥物不良反應(yīng)的比較

在治療過程中，2 組均有出現(xiàn)惡心、腹瀉、嘔吐、食欲下降和低血糖等不良反應(yīng)，但組間比較均未見顯著差異（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組治療過程藥物不良反應(yīng)的比較 例（%）

3 討論

T2DM 合并CHF 和腎功能不全的患者容易陷入惡性循環(huán)：隨著T2DM 病程延長容易合并心血管疾病和糖尿病腎病，而心血管疾病促進(jìn)HF 形成，反過來加重胰島素抵抗和腎功能不全，腎功能不全導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡而加重HF，這三個疾病相輔相成共同促成病情進(jìn)展惡化甚至導(dǎo)致患者死亡。實際臨床操作中仍具有打破惡性循環(huán)的機會，比如嚴(yán)格控制血糖可延緩糖尿病進(jìn)展，減少血管病變，防止HF 和腎功能不全進(jìn)展。中國最新的糖尿病防治指南中則推薦合并HF 和慢性腎功能不全的DM 患者無論HbA1c 水平是否達(dá)標(biāo)，均可采用具有獲益證據(jù)的GLP-1RA[6]。

司美格魯肽是一種新型的長效GLP-1RA，具有長效性、穩(wěn)定性的特點，可通過刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲和延緩胃排空來降低血糖水平，同時還可改善胰腺β 細(xì)胞功能、增加胰島素敏感性[10]。前期研究表明，和接受安慰劑治療的患者相比，司美格魯肽可顯著減少心血管疾病、非致命性心肌梗死或非致命性中風(fēng)患者的死亡率[11-13]。司美格魯肽治療還可減少患者慢性腎臟病惡化的風(fēng)險，改善腎臟疾病預(yù)后[5]。

T2DM 合并CHF 和腎功能不全的患者在臨床藥物選擇過程中具有一定的局限性，可能存在多種降糖藥療效欠佳或無法應(yīng)用的情況。在本次研究中，經(jīng)過司美格魯肽治療組在3 個月后HbA1c 達(dá)標(biāo)率為72.2%，明顯高于常規(guī)胰島素治療組的31.4%。而且，BMI 相較于對照組具有明顯的下降，其他糖尿病綜合控制目標(biāo)如FBG、TG 也出現(xiàn)顯著下降（P＜0.05），這提示對于該類患者，司美格魯肽具有較好的控制血糖效果。

本研究結(jié)果還表明，相比于對照組，司美格魯肽治療可減少胰島素總用量、改善研究對象的心功能指標(biāo)。對照組治療后胰島素總用量略有增加，而治療組胰島素總用量有所降低，推測與GLP-1RA 刺激機體胰島素分泌、增加胰島素敏感性的機制相關(guān)。2 組基礎(chǔ)心功能無顯著差異，但治療組在治療后LVEF 升高、BNP 降低，相較于對照組心功能具有一定改善（P＜0.05）。盡管2 組治療前后的Scr、eGFR 無顯著差別，但在治療3 個月后，治療組的UACR 和尿α1MG 明顯下降，且顯著少于對照組（P＜0.05），這提示司美格魯肽可減少DM 患者尿蛋白的排泄，延緩DM 患者腎臟病進(jìn)展，這與既往文獻(xiàn)報道的改善糖尿病腎病患者蛋白尿的情況相符合[5]。而和對照組的藥物不良反應(yīng)比較也表明，司美格魯肽治療后具有一定的副作用，但和對照組相比并無顯著差異，具有較好的藥物安全性。

綜上所述，每周一次皮下注射司美格魯肽對T2DM 患者合并心腎疾病緩患者的療效確切，可顯著改善心功能，減少腎臟病病情進(jìn)展，且不良反應(yīng)少，安全性高，在臨床中可應(yīng)用于該類患者。