馬倩文，金 杰，秦潤(rùn)筍，劉 潔，錢(qián)百成，胡 勛

（1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000；2. 中牟縣中醫(yī)院，鄭州 451470）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，流行病學(xué)顯示，該病常發(fā)生于中老年群體中，以運(yùn)動(dòng)癥狀為主，可伴隨不同程度的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如睡眠、感覺(jué)、精神及認(rèn)知障礙等（Non-motor symptoms，NMS）[1]。PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀起病隱匿，存在于帕金森病早中晚期[2]，但由于其缺乏特異性，往往不被重視，直至影響生活各個(gè)方面，進(jìn)一步加重患者家庭及社會(huì)的壓力，在一項(xiàng)調(diào)查問(wèn)卷中，超過(guò)90%的患者認(rèn)為非運(yùn)動(dòng)癥狀比運(yùn)動(dòng)癥狀更影響日常生活[3]。非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療主要以藥物治療為主，除此之外就是對(duì)癥處理，如改善飲食、體育鍛煉、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療或者認(rèn)知功能訓(xùn)練[4-8]，但往往收效甚微，且增加患者服藥負(fù)擔(dān)。本研究根據(jù)臨床觀察，認(rèn)為PD 病機(jī)為水寒土濕、木郁生風(fēng)，運(yùn)用溫腎補(bǔ)脾疏肝法在臨床中治療非運(yùn)動(dòng)癥狀取得良好的效果，不僅能改善NMS，還能輔助改善運(yùn)動(dòng)癥狀，減緩疾病進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2021 年11 月-2022 年12 月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病門(mén)診、腦病醫(yī)院住院部收治的PD 患者中隨機(jī)抽取60 例，分為2 組，各30 例。治療組，男14 例，女16 例，年齡52 ～78 歲，平均（64.90±7.95）歲。平均病程（4.00±3.62）年；對(duì)照組，男14 例，女15 例，年齡52 ～80 歲，平均（67.10±6.01）歲，平均病程（4.62±3.21）年。此研究嚴(yán)格依照現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并成功獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)為2020HL-132。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 以現(xiàn)行國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙疾病協(xié)會(huì)PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)：1）運(yùn)動(dòng)緩慢（必備），運(yùn)動(dòng)緩慢和在持續(xù)運(yùn)動(dòng)中運(yùn)動(dòng)幅度和速度下降；2）下列癥狀中至少有1 個(gè)：肌強(qiáng)直、靜止震顫。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 以中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì)編制并發(fā)布的《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》為參照，主要參照了該標(biāo)準(zhǔn)中的辨證陽(yáng)虛風(fēng)動(dòng)證進(jìn)行診斷。1）主癥：頭搖肢顫，肢體強(qiáng)直、肢體少動(dòng)；2）次癥：表情呆板、活動(dòng)笨拙、腰膝酸軟、言語(yǔ)蹇澀、智力減退、頭暈、脘腹痞滿(mǎn)、夜尿頻多、大便秘結(jié)；舌脈：舌質(zhì)淡紅，舌體胖大或水滑，舌苔薄白，脈多沉弱或弦細(xì)。3）具有兩個(gè)主癥以上，慢性起病或進(jìn)行性加重。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合PD 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) ；2）年齡在50 ～80 歲；3）PD 病程≤l5 年；Hoehn-Yahr 分期≤3 級(jí)；4）中醫(yī)辨證為陽(yáng)虛風(fēng)動(dòng)型顫證；5）同意參加研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）繼發(fā)性PD 患者；2）有嚴(yán)重心、肺、腎疾病患者；3）伴隨其他嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；4）有濫用藥物史或嚴(yán)重酗酒史者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)及退出標(biāo)準(zhǔn)

1）中途停止治療者；2）加用其他藥物者；3）無(wú)法統(tǒng)計(jì)資料者；4）納入后發(fā)現(xiàn)被誤納入的病例；5）出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)者；6）納入后不能按要求服藥、進(jìn)行檢查和治療者。7）在接受本方案治療過(guò)程中，病情加重，須接受其他干預(yù)措施者；8）受試者依從性差，接受治療措施不能達(dá)到規(guī)定量的80%或超過(guò)規(guī)定量的120%的；9）使用了方案規(guī)定的禁用藥品者。

1.6 治療方法

基礎(chǔ)治療：所有納入的PD 患者均進(jìn)行PD 基本常識(shí)教育宣傳，同時(shí)以藥物治療個(gè)體患者原有基礎(chǔ)病。

對(duì)照組：服用多巴絲肼片（每片250 mg，含左旋多巴200 mg，鹽酸芐絲肼50 mg，商品名為美多芭），多巴絲肼片每次125 mg，每日2 次，連用1 周，在試驗(yàn)期間根據(jù)患者癥狀改善程度個(gè)體化調(diào)整藥物劑量，連續(xù)服用3 個(gè)月。治療組：同時(shí)服用多巴絲肼片和暖水燥土方，暖水燥土方，日1 劑，每日2 次，150 mL 溫服，每月連服3 周，連續(xù)服用3 個(gè)月，多巴絲肼片每次125 mg，每日2 次，連用1 周，在試驗(yàn)期間根據(jù)患者癥狀改善程度個(gè)體化調(diào)整藥物劑量，連續(xù)服用3 個(gè)月。中藥由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供。由炮附子9 g，人參12 g，桂枝12 g，干姜10 g，茯苓12 g，白術(shù)10 g，澤瀉12 g，白芍10 g，吳茱萸3 g，桃仁10 g，肉蓯蓉10 g，具體根據(jù)患者情況酌情加減。

1.7 觀察指標(biāo)

療效指標(biāo)：帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)量表（NMSS）、帕金森病生活質(zhì)量問(wèn)卷（PDQ-39）、統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表Ⅲ（UPDRS Ⅲ）、Hoehn-Yahr 分級(jí)量表（H-Y）

1.8 療效評(píng)定指標(biāo)

1）在患者治療前和治療后第90 天分別進(jìn)行NMSS 量表、PDQ-39 量表、UPDRS Ⅲ量表、H-Y分級(jí)量表評(píng)分并記錄，根據(jù)SPSS26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。2）采用尼莫地平法（根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》）對(duì)2 組治療前后NMSS、PDQ-39 進(jìn)行判定。計(jì)算公式為：[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。以計(jì)算后的百分值作為療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，共分為6 個(gè)等級(jí)：①痊愈，對(duì)應(yīng)的百分值為90%～100%；②顯效，對(duì)應(yīng)的百分值為60%～89%；③有效，對(duì)應(yīng)的百分之為 30%～59%；④改善，對(duì)應(yīng)的百分值為10%～29%；⑤無(wú)效，對(duì)應(yīng)的百分值為0 ～9%；⑥惡化，結(jié)果小于0。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)均以SPSS 26.0 軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)及脫落病歷

治療組共納入30 位受試者，病歷無(wú)脫落。對(duì)照組納入30 位受試者，29 位受試者參與全程，脫落1 例。2 組受試者的性別、年齡、病程等基線(xiàn)資料評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效分析

2.2.1 2 組總體療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2 組NMSS 療效比較（n = 30） 例

2.2.2 2 組NMSS 評(píng)分、PDQ-39、UPDRS Ⅲ評(píng)分比較 見(jiàn)表2，表3，表4。

表2 2 組NMSS 評(píng)分比較（±s ，n = 30） 分

表2 2 組NMSS 評(píng)分比較（±s ，n = 30） 分

組別治療前治療后治療組38.83±7.3723.63±5.20對(duì)照組38.28±7.5336.45±8.92

表3 2 組PDQ-39 評(píng)分比較（n = 30） 分

表4 2 組UPDRS Ⅲ評(píng)分比較（±s ，n = 30） 分

表4 2 組UPDRS Ⅲ評(píng)分比較（±s ，n = 30） 分

組別治療前治療后治療組26.47±7.5121.90±7.18對(duì)照組25.59±6.2122.90±6.39

2.2.3 治療組組內(nèi)NMSS 各癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表5。

表5 治療組治療前后NMSS 各癥狀評(píng)分比較（n = 30） 分

2.3.4 2 組治療前后 H-Y 評(píng)分 見(jiàn)表6。

表6 2 組H-Y 分級(jí)比較 分

2.4 安全性分析

共有59 名帕金森病患者參與全程治療，試驗(yàn)結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、心電圖，檢查結(jié)果未見(jiàn)異常，治療過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)。

3 討論

帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有研究認(rèn)為PD 的病理基礎(chǔ)同樣也是NMS 的病理變化，即由于未知原因α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）進(jìn)行錯(cuò)誤折疊，積累在嗅球和腸道神經(jīng)系統(tǒng)，然后沿軸突以朊病毒樣進(jìn)行自我擴(kuò)散。根據(jù) BRAAK提出的假說(shuō)將帕金森病病理過(guò)程分為六期，可以部分解釋 PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床表現(xiàn)，根據(jù)假說(shuō)：嗅覺(jué)障礙、便秘等癥狀出現(xiàn)在 1 期，這時(shí)迷走神經(jīng)背核、嗅球被累及；自主神經(jīng)功能障礙及睡眠障礙出現(xiàn)在2 期，此時(shí)累及藍(lán)斑、藍(lán)斑下核和中縫核這些低位腦干核團(tuán)；出現(xiàn)典型的運(yùn)動(dòng)癥狀時(shí)，說(shuō)明此時(shí)在臨床期（3、4 期），這時(shí)累及中腦黑質(zhì)致密部、深部神經(jīng)核團(tuán)；5 期、6 期為臨床后期，出現(xiàn)焦慮抑郁、認(rèn)知能力下降等神經(jīng)精神障礙，這時(shí)累及邊緣系統(tǒng)以及新皮質(zhì)[9-10]。BRAAK 提出的假說(shuō)在一定程度上合理解釋了 NMS 出現(xiàn)在病程早中晚期，為 NMS 提供了新的理論依據(jù)。但治療上以對(duì)癥治療為主，沒(méi)有針對(duì)的特異性方法。

在中醫(yī)體系帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀沒(méi)有系統(tǒng)病名，據(jù)臨床表現(xiàn)，歸屬中醫(yī)“不寐”“便秘”“癃閉”“癡呆”“郁證”“眩暈”等。各代醫(yī)家對(duì)顫證病因病機(jī)雖有不同看法，但大抵不過(guò)本虛標(biāo)實(shí)，氣血虧虛、肝脾腎三臟虛為本，風(fēng)、火、痰、瘀為標(biāo)實(shí)。馬云枝[11]認(rèn)為肝腎不足，并發(fā)肝氣郁結(jié)，發(fā)為抑郁；肝腎精血不足，髓?？仗搶?dǎo)致神機(jī)失用，則癡呆；病久氣血生化乏源，心神失養(yǎng)則不寐；肝脾肺腎功能失調(diào)導(dǎo)致大腸傳導(dǎo)失常則使其便秘。裘昌林[12]將便秘分為陰虛、氣虛、陽(yáng)虛以及痰濕內(nèi)滯幾種；肝腎陰虛，腎陰虛而使肝木滋養(yǎng)不能，肝陽(yáng)亢、腎水竭，陰陽(yáng)失交則失眠；或腎水虧，心火盛，心腎失交以致失眠；黃培新[13]認(rèn)為脾腎不足，痰濁蒙竅則可見(jiàn)嗜睡、癡呆；脾腎不足，神失所養(yǎng)而失眠；脾腎陽(yáng)虛，攝納無(wú)權(quán)則尿頻尿急；脾腎陽(yáng)虛，則陽(yáng)氣升發(fā)不及而見(jiàn)眩暈。治療上或補(bǔ)肝腎之陰、疏肝解郁，或健脾益氣補(bǔ)血，或兼顧肝腎、升清降濁治療帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀。

本研究基于金杰教授結(jié)合近現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)顫證病因病機(jī)的理解及積累多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為顫證的發(fā)生與水寒土濕木郁有關(guān)。在五行生態(tài)看來(lái)，水生木、土養(yǎng)木；從人體五臟生理特性看來(lái)，腎陽(yáng)為釜底之薪，命門(mén)火溫煦，則脾腎陽(yáng)和，肝氣舒暢調(diào)達(dá)。若腎陽(yáng)不足，則水寒木枯，肝木無(wú)以升發(fā)，肝失疏泄，則肝木郁結(jié)，從而化火生風(fēng)，或腎陽(yáng)不足，腎水寒，反侮脾土，以致脾被寒濕所困，肝木生于水長(zhǎng)于土，寒濕困脾則肝木調(diào)達(dá)不暢而生風(fēng)。腎陽(yáng)不足，陽(yáng)虛水寒，蒸騰氣化失司，膀胱失約，則出現(xiàn)尿頻、尿急、尿不盡等泌尿障礙；腎主骨生髓，腎陽(yáng)不足則髓海不充，元神不歸位，或陽(yáng)氣不足，不能化精養(yǎng)神，神失所養(yǎng)，則認(rèn)知下降，甚則癡呆；腎開(kāi)竅于二陰，腎中陽(yáng)氣不足，則命門(mén)火衰，大腸溫煦不足，推動(dòng)減弱，則便秘；腎陽(yáng)不足，不能推動(dòng)腎陰上濟(jì)心陰以制心火，以致心腎不交，發(fā)為不寐；脾腎陽(yáng)氣不足，統(tǒng)攝無(wú)權(quán)，則出現(xiàn)流涎；寒濕困脾，脾胃是升降樞紐，中軸不運(yùn)，脾不升清，胃不降濁，濁氣在上，清氣不升，則嗅覺(jué)減退；肝木生于水長(zhǎng)于土，脾腎陽(yáng)虛則肝木失其所養(yǎng)，氣機(jī)郁結(jié)，則可見(jiàn)情緒低落，發(fā)為抑郁。

暖水燥土方中炮附子補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛；謝曉芳等[14]的研究指出附子中的水提物以及醇提物能抗炎、鎮(zhèn)痛；李燕等研究出附子總生物堿是附子中的主要成分，能溫陽(yáng)通便[15]。桂枝能扶脾陽(yáng)助運(yùn)水，溫腎陽(yáng)使膀胱氣化；李謙等[16]研究發(fā)現(xiàn)桂枝具有鎮(zhèn)靜抗驚厥以及抗炎的作用。干姜長(zhǎng)于溫中散寒、健運(yùn)脾陽(yáng)，為溫中焦之主藥；孫權(quán)等[17]研究發(fā)現(xiàn)干姜提取物具有一定的消炎作用。茯苓可治心脾兩虛之失眠、健忘。澤瀉能清膀胱之熱，又能瀉腎經(jīng)之虛火；劉珊珊等[18]研究發(fā)現(xiàn)澤瀉醇提物、水提物能利尿、抗炎抗氧化。桃仁為各種淤血阻滯病癥之要藥；馮旭等[19]的研究則發(fā)現(xiàn)桃仁中的苦杏仁苷可以保護(hù)神經(jīng)、抗炎、調(diào)節(jié)免疫。白術(shù)能補(bǔ)氣以健脾、固表止汗；于歡等[20]的研究認(rèn)為從白術(shù)中提取的聚乙炔成分具有抗炎、促進(jìn)胃腸功能的作用。白芍益肝之陰血；可治血虛肝郁；李凌軍等[21]的研究發(fā)現(xiàn)白芍提取物白芍總苷可抗炎、保肝、保護(hù)腦和神經(jīng)。吳茱萸散肝經(jīng)之寒邪，又疏肝氣之郁滯。人參為補(bǔ)脾之要藥，亦歸肺、腎經(jīng)，補(bǔ)肺、腎之氣，助腎陽(yáng)，味甘能補(bǔ)氣生血養(yǎng)血；呂紹華等[22]認(rèn)為人參中的人參皂苷Rg1能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)腦內(nèi)物質(zhì)代謝，從而改善記憶能力。肉蓯蓉能補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血；潤(rùn)腸通便；牛麗穎等[23]的研究認(rèn)為肉蓯蓉提取物能保護(hù)中樞神經(jīng)、抗疲勞、潤(rùn)腸通便。

綜上所述，暖水燥土方能有效治療帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀睡眠障礙、胃腸道癥狀以及泌尿系統(tǒng)癥狀，安全無(wú)不良反應(yīng)。相比較西醫(yī)治療非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)癥治療，用藥種類(lèi)繁多，暖水燥土方在治療非運(yùn)動(dòng)癥狀上更具有優(yōu)勢(shì)。