史緒晗 董力 邵蕾 凌賽廣 董洲 牛瑩 張瑞恒 周文達(dá) 魏文斌

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 眼內(nèi)腫瘤診治研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 醫(yī)學(xué)人工智能研究與驗(yàn)證工信部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730;2依未科技(北京)有限公司,北京 100085

視網(wǎng)膜血管作為體內(nèi)唯一可以非侵入方式觀察的人體血管,對(duì)于全身血管系統(tǒng)的研究具有重要意義[1]。近年來越來越多的研究表明,視網(wǎng)膜血管形態(tài)學(xué)參數(shù),如視網(wǎng)膜血管管徑、彎曲度、分支夾角、分形維數(shù)等的改變不僅受眼部因素影響,也與高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦卒中等全身疾病密切相關(guān)[2-4],并可以作為高血壓、糖尿病等疾病遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[1,5-6]?，F(xiàn)有的視網(wǎng)膜血管形態(tài)學(xué)參數(shù)的檢測(cè)方法主要為使用視網(wǎng)膜圖像血管評(píng)估和測(cè)量平臺(tái)軟件進(jìn)行半自動(dòng)定量分析,如英國愛丁堡大學(xué)的VAMPIRE測(cè)量軟件[5]和新加坡國立眼科研究所的SIVA分析軟件[2,7]。半自動(dòng)分析需要對(duì)眼底照片進(jìn)行手動(dòng)標(biāo)注和校準(zhǔn),學(xué)習(xí)周期長(zhǎng),分析速度慢,難以進(jìn)行大樣本數(shù)據(jù)的測(cè)量分析。本研究提出了一種基于人工智能的全自動(dòng)視網(wǎng)膜血管形態(tài)學(xué)參數(shù)分析方法,利用彩色眼底照相對(duì)視網(wǎng)膜血管分支夾角、分形維數(shù)、平均管徑、血管平均彎曲度等指標(biāo)進(jìn)行全自動(dòng)定量檢測(cè),描述各參數(shù)在我國北方人群中的分布特點(diǎn),并分析相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究方法,納入2011年1月至2021年12月首診于北京同仁醫(yī)院眼科的無眼底病的患者1 842例,其中男772例(占41.9%),女1 070例(占58.1%);年齡50～91歲,平均(64.0±9.5)歲;收集患者任意一眼以視盤為中心的彩色眼底照片。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡>50歲;眼底照片清晰可評(píng)價(jià)者。排除標(biāo)準(zhǔn):不能配合問卷調(diào)查和眼科檢查者;眼底照片顯示有明顯眼底疾病者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批文號(hào):北京市眼病研究倫理鑒定書20001220),所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1檢查項(xiàng)目和步驟 對(duì)納入的受試者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化問卷調(diào)查、抽血和眼科檢查。問卷內(nèi)容包括年齡、性別、家庭狀況、受教育程度、收入、生活質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、已知的主要系統(tǒng)性疾病,如高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦卒中,以及眼部疾病及手術(shù)史。采集空腹血樣檢測(cè)血脂、血糖。測(cè)量血壓,記錄身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍。眼科檢查包括裸眼視力、最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA);采用電腦驗(yàn)光(AR2600,日本Nidek公司)對(duì)矯正視力低于1.0的受試者進(jìn)行插片驗(yàn)光;采用非接觸眼壓計(jì)(CTI260型,日本Topcon公司)測(cè)量眼壓;擴(kuò)瞳后采用裂隙燈顯微鏡檢查眼前節(jié);采用彩色眼底照相(CR6-45NM,日本Canon公司)分別拍攝以黃斑、視盤為中心45°眼底照片;采用光學(xué)生物測(cè)量?jī)x(Lens Star900,瑞士Haag-Streit公司)測(cè)量眼球生物學(xué)參數(shù)。

1.2.2基于人工智能的視網(wǎng)膜血管參數(shù)自動(dòng)分析 對(duì)受試者以視盤為中心的彩色眼底圖像進(jìn)行分析,測(cè)量指標(biāo)包括視網(wǎng)膜血管分支夾角、血管分形維數(shù)、血管平均管徑和血管平均彎曲度,并進(jìn)一步分析距視盤邊界0.5～1.0視盤直徑(papillary diameter,PD)、1.0～1.5 PD、1.5～2.0 PD、2.0～2.5 PD環(huán)形區(qū)域的血管平均彎曲度。視網(wǎng)膜血管分形維數(shù)表示視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)的分支復(fù)雜性,反映整個(gè)視網(wǎng)膜循環(huán)中的血液分布,數(shù)值越大表示分支越復(fù)雜[8];視網(wǎng)膜血管彎曲度反映視網(wǎng)膜血管的卷曲程度,數(shù)值越小提示視網(wǎng)膜血管越平直[9]。通過計(jì)算機(jī)圖像處理方法對(duì)彩色眼底圖像上的血管和視盤特征進(jìn)行自動(dòng)分割,并提取血管中心線,從而計(jì)算血管管徑、彎曲度、分形維數(shù)、血管分支夾角等形態(tài)參數(shù)指標(biāo)。

1.2.2.1圖像預(yù)處理 對(duì)彩色眼底圖像進(jìn)行感興趣區(qū)域(regions of interest,ROI)提取、去噪、歸一化以及增強(qiáng)操作[10-11]。對(duì)圖像進(jìn)行通道分離后,利用閾值分割方法對(duì)紅色(R)通道進(jìn)行閾值分割,獲得ROI預(yù)選區(qū),之后基于預(yù)選區(qū)的位置、面積、圓度等特性進(jìn)行篩選,再借助形態(tài)學(xué)運(yùn)算確定邊界,從而獲得最終的ROI,即彩色眼底圖像上有效的視網(wǎng)膜成像區(qū)域,減少背景等無效區(qū)域?qū)罄m(xù)特征識(shí)別和分割的干擾;通過低通濾波去噪,減少拍攝和相機(jī)成像過程中形成的噪聲,并通過均值校準(zhǔn)和重采樣對(duì)圖像顏色、亮度和尺寸進(jìn)行歸一化處理,從而降低圖像間的差異性,最后利用限制對(duì)比度的自適應(yīng)直方圖均衡(contrast-limited adaptive histogram equalization,CLAHE)算法對(duì)圖像進(jìn)行增強(qiáng),凸顯視網(wǎng)膜特征。

1.2.2.2血管分割 采用基于深度學(xué)習(xí)的語義分割網(wǎng)絡(luò)ResNet101-Unet構(gòu)建血管分割模型,以提取視網(wǎng)膜各級(jí)分支血管的血管特征[12]。樣本標(biāo)注采用機(jī)器輔助半自動(dòng)標(biāo)注的方式,首先將彩色圖像轉(zhuǎn)換成灰度圖像,采用最大類間方差法(Maximum Between-Class Variance,OTSU法)算法對(duì)灰度圖像進(jìn)行分割得到暗色區(qū)域,然后基于血管在眼底圖像上表現(xiàn)出來的亮度和形態(tài)等特征對(duì)暗色區(qū)域進(jìn)行篩選,從而得到血管預(yù)選區(qū)域。由2名眼底專業(yè)高年資主治醫(yī)師對(duì)血管預(yù)選區(qū)域進(jìn)行手動(dòng)修改校正,其中一人初步校正,另外一人進(jìn)行復(fù)核和修正,從而得到最終的血管樣本圖像(圖1)。

圖1 眼底圖像的血管標(biāo)注流程

將標(biāo)注的755張圖像分為訓(xùn)練集(655張)和驗(yàn)證集(100張),將訓(xùn)練集輸入ResNet101-Unet網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模型訓(xùn)練,通過驗(yàn)證集計(jì)算網(wǎng)絡(luò)模型的損失值(loss),并根據(jù)loss值對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化,直至訓(xùn)練集到驗(yàn)證集的loss值不再下降時(shí)停止訓(xùn)練,從而得到最終的血管分割模型。對(duì)此模型進(jìn)行血管分割處理(圖2)。

圖2 眼底圖像的血管分割模型示意圖 A:原圖 B:預(yù)處理后圖像 C:模型血管分割圖像

1.2.2.3視盤分割 基于深度學(xué)習(xí)目標(biāo)檢測(cè)方法對(duì)視盤進(jìn)行檢測(cè),從而定位視盤位置。其中目標(biāo)檢測(cè)模型網(wǎng)絡(luò)選用SSD(Single Shot Detection),網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的主干網(wǎng)絡(luò)選用Resnet50,以公開可獲得的Kaggle競(jìng)賽數(shù)據(jù)集中的2 000例以視盤為中心的眼底照片訓(xùn)練樣本進(jìn)行模型的訓(xùn)練獲得視盤檢測(cè)模型,從而最終獲得視盤目標(biāo)檢測(cè)框,并以目標(biāo)檢測(cè)框的中心點(diǎn)作為視盤中心點(diǎn)?；谝曈X注意機(jī)制確定視盤邊界[13]:以視盤定位獲得的中心點(diǎn)為原點(diǎn),對(duì)眼底圖像進(jìn)行極坐標(biāo)變換,在極坐標(biāo)圖像上,使用邊緣檢測(cè)算子得到極坐標(biāo)下的視盤邊緣;對(duì)圖像進(jìn)行反變換,從而獲得直角坐標(biāo)系下的視盤邊緣,實(shí)現(xiàn)對(duì)視盤的精細(xì)分割;針對(duì)分割獲得視盤區(qū)域進(jìn)行最小外接圓擬合,以外接圓的圓心定位最終視盤中心點(diǎn),并以外接圓直徑定義1 PD(圖3)。

圖3 眼底圖像的視盤分割示意圖 A:原圖 B:視盤目標(biāo)檢測(cè)框圖 C:視盤分割圖 D:視盤外接圓和直徑擬合

1.2.2.6血管管徑測(cè)量 以分割獲得的血管圖像為基礎(chǔ),基于血管邊界進(jìn)行雙向形態(tài)學(xué)腐蝕運(yùn)算處理,從而獲得血管中心線。在血管中心線上,間隔一定步長(zhǎng)求中心線上點(diǎn)切線的正交直線,該直線與血管邊界相交于兩點(diǎn),計(jì)算兩點(diǎn)間的歐式距離d,即為該點(diǎn)對(duì)應(yīng)的血管管徑,眼底血管平均管徑即是中心線上各點(diǎn)對(duì)應(yīng)的血管管徑的平均值。以視盤中心為參考原點(diǎn),以0.5 PD為參考距離分區(qū),計(jì)算不同區(qū)域內(nèi)血管管徑的平均值,即作為該區(qū)域的血管平均管徑值,最后以1 PD為1.5 mm作為參考,對(duì)血管管徑值進(jìn)行單位換算(圖4)。

圖4 血管管徑測(cè)量示意圖 A:血管管徑測(cè)量 黃線為中心線,藍(lán)線為血管邊界,紅線為中心線的正交線 B:分區(qū)血管管徑測(cè)量 以0.5 PD為參考距離進(jìn)行分區(qū)

圖5 血管彎曲度計(jì)算示意圖

1.2.2.8血管分支夾角測(cè)量 以主血管與分支血管的平均夾角為血管分支夾角。在距離視盤邊界2 PD范圍內(nèi),以視盤為參考,上下半?yún)^(qū)各取一條管徑最大的血管作為主血管。以血管中心線為基礎(chǔ),基于8鄰域算法計(jì)算主血管中心線上每個(gè)像素點(diǎn)對(duì)應(yīng)的鄰域像素?cái)?shù)量,將鄰域像素?cái)?shù)量為3的點(diǎn)作為分支點(diǎn)。以分支點(diǎn)為起點(diǎn),在主血管中心線和對(duì)應(yīng)的分支血管中心線上各自提取距離分支點(diǎn)線上距離為10個(gè)像素的點(diǎn),分別進(jìn)行直線擬合,之后計(jì)算2條直線的夾角作為該分支點(diǎn)處的夾角。求取距離視盤邊界2 PD范圍內(nèi)主血管上所有的夾角,取其平均值作為血管分支夾角(圖6)。

圖6 血管分支夾角示意圖 藍(lán)色虛線為視盤邊界2 PD范圍,黑色虛線為距離分支點(diǎn)線上10個(gè)像素的點(diǎn)的擬合直線

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 模型的驗(yàn)證

對(duì)模型的血管和視盤分割的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,模型對(duì)視網(wǎng)膜血管分割的準(zhǔn)確度為0.966,敏感度為0.888,特異性為0.974,交并比為0.711;視盤分割的準(zhǔn)確度為0.998,敏感度為0.969,特異性為0.999,交并比為0.939。模型在血管分割和視盤分割方面均具有較高的準(zhǔn)確度。

2.2 研究人群基本信息分析

受試者眼軸長(zhǎng)度為(23.22±1.18)mm,屈光度為(-0.25±2.22)D,血管分支夾角為(51.023±11.623)°,血管分形維數(shù)為1.573(1.542,1.592),血管平均管徑為64.124(60.814,69.053)μm,血管平均彎曲度為(0.001 062±0.000 165)°。

男性血管分支夾角大于女性,血管平均管徑和血管平均彎曲度小于女性,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。不同性別間血管分形維數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.82,P=0.495)(表1)。

2.3 視網(wǎng)膜血管參數(shù)與全身因素的單因素相關(guān)分析

Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示,視網(wǎng)膜血管分支夾角與收縮壓、腦卒中呈弱負(fù)相關(guān)(均P<0.05);血管分形維數(shù)與年齡、收縮壓、高血壓、高脂血癥、糖尿病、心血管疾病、腦卒中呈負(fù)相關(guān),與BMI和飲酒量呈弱正相關(guān)(均P<0.05);血管平均管徑與年齡、收縮壓、高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦卒中呈正相關(guān),與舒張壓和飲酒量呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05);血管平均彎曲度與年齡呈負(fù)相關(guān),與BMI、收縮壓、舒張壓和高血壓呈正相關(guān)(均P<0.05)(表2)。

表1 不同性別間視網(wǎng)膜血管參數(shù)比較Table 1 Comparison of retinal vascular parameters between sexes性別眼數(shù)血管分支夾角(°)a血管分形維數(shù)b血管平均管徑(μm)b血管平均彎曲度(°)a男77252.121±10.9621.571(1.542,1.591)63.575(60.755,68.497)0.001 051±0.000 155女1 07050.232±12.0201.574(1.542,1.592)64.633(60.871,69.476)0.001 070±0.000 171t/Z值3.452-6.82-2.620-2.455P值0.0010.4950.0090.014 注:(a:獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);b:Mann-Whitney U檢驗(yàn)) Note:(a:Independent samples t-test;b:Mann-Whitney U test)

表2 視網(wǎng)膜血管參數(shù)的單因素相關(guān)分析Table 2 Single factor correlation analysis of retinal vascular parameters相關(guān)因素血管分支夾角血管分形維數(shù)血管平均管徑血管平均彎曲度rs值P值rs值P值rs值P值rs值P值全身因素 性別-0.0750.0010.0160.4960.0610.0090.0620.007 年齡-0.0400.084-0.571<0.0010.461<0.001-0.0640.006 BMI-0.0120.5990.0770.001-0.0370.1180.102<0.001 飲酒量-0.0310.1890.104<0.001-0.135<0.0010.0370.114 收縮壓-0.0670.004-0.228<0.0010.100<0.0010.118<0.001 舒張壓-0.0110.636-0.0080.721-0.089<0.0010.095<0.001 高血壓-0.0370.131-0.178<0.0010.127<0.0010.0850.001 高脂血癥-0.0010.962-0.0790.0040.0490.075-0.0290.291 糖尿病0.0340.179-0.0810.0010.141<0.001-0.0160.535 心血管疾病-0.0340.177-0.183<0.0010.181<0.001-0.0320.202 腦卒中-0.0510.034-0.147<0.0010.122<0.0010.0190.430眼部因素 BCVA0.086<0.0010.490<0.001-0.479<0.0010.0060.797 等效球鏡度數(shù)0.0450.0570.099<0.001-0.0800.0010.108<0.001 眼軸長(zhǎng)度0.0010.974-0.163<0.001-0.0850.001-0.183<0.001 中心凹下脈絡(luò)膜厚度0.0590.0150.377<0.001-0.277<0.0010.136<0.001 注:(Spearman秩相關(guān)分析,n=1 842) BMI:體質(zhì)量指數(shù);BCVA:最佳矯正視力 Note:(Spearman rank correlation analysis,n=1 842) BMI:body mass index;BCVA:best corrected visual a-cuity

2.4 視網(wǎng)膜血管參數(shù)與全身因素的多元線性回歸分析

多元線性回歸分析顯示,年齡每增加1歲,血管分支夾角減小0.094°(B=-0.094,P=0.007,95%CI:-0.162～-0.026),女性較男性血管分支夾角減小2.881°(B=-2.881,P<0.001,95%CI:-4.196～-1.565);年齡每增加1歲,血管分形維數(shù)減小0.003(B=-0.003,P<0.001,95%CI:-0.003 3～-0.002 7),女性較男性血管分形維數(shù)小0.006(B=-0.006,P=0.036,95%CI:-0.012～0.000);年齡每增加1歲,血管平均管徑增大0.370 μm(B=0.370,P<0.001,95%CI:0.327～0.413),患有心血管疾病的人群較無心血管疾病的人群血管平均管徑增大1.142 μm(B=1.142,P=0.029,95%CI:0.116～2.167),男性較女性血管平均管徑減小1.539 μm(B=-1.539,P<0.001,95%CI:0.767～2.311)?；几哐獕喝巳狠^無高血壓人群血管平均彎曲度增大3.053×10-5°(B=3.053×10-5,P=0.002,95%CI:1.167×10-5～4.934×10-5);平均每日飲酒量增加50 g,血管平均彎曲度增大1.036×10-5°(B=1.036×10-5,P=0.014,95%CI:0.211×10-5～1.860×10-5)?；几咧Y人群較無高脂血癥人群血管平均彎曲度減小2.422×10-5°(B=-2.422×10-5,P=0.015,95%CI:-4.382×10-5～-0.462×10-5)(表3)。進(jìn)一步分析距視盤0.5～1.0 PD、1.0～1.5 PD、1.5～2.0 PD、2.0～2.5 PD環(huán)形區(qū)域的血管平均彎曲度,顯示各分區(qū)血管平均彎曲度與上述各因素均無明顯相關(guān)性。

2.5 視網(wǎng)膜血管參數(shù)與眼部因素的多元線性回歸分析

多元線性回歸分析顯示,BCVA每增加1.0,血管分支夾角增大3.992°(B=3.992,P=0.004,95%CI:1.283～6.702),血管分形維數(shù)增大0.090(B=0.090,P<0.001,95%CI:0.078～0.102),血管平均管徑減小14.813 μm(B=-14.813,P<0.001,95%CI:-16.474～-13.153);眼壓每增加1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),血管分形維數(shù)減小0.001(B=-0.001,P<0.001,95%CI:-0.002～-0.001),血管平均管徑增加0.135 μm(B=0.135,P=0.001,95%CI:0.052～0.218);眼軸長(zhǎng)度每增加1 mm,血管分形維數(shù)減小0.004(B=-0.004,P<0.001,95%CI:-0.006～-0.002),血管平均管徑減小0.266 μm(B=-0.266,P=0.037,95%CI:-0.516～-0.016),血管平均彎曲度減小-2.45×10-5°(B=-2.45×10-5,P<0.001,95%CI:-0.313×10-5～-0.177×10-5)(表4)。

表3 視網(wǎng)膜血管參數(shù)與全身相關(guān)因素的多元線性回歸分析Table 3 Multiple linear regression analysis of retinal vascular parameters and systemic correlates視網(wǎng)膜血管參數(shù)及全身相關(guān)因素B值標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)βt值P值95%CI血管分支夾角 年齡-0.0940.035-0.079-2.7200.007-0.162--0.026 性別-2.8810.670-0.124-4.297<0.001-4.196--1.565血管分形維數(shù) 年齡-0.003<0.001-0.497-19.573<0.001-0.003 3--0.002 7 性別-0.0060.003-0.053-2.0980.036-0.012-0.000血管平均管徑 年齡0.3700.0220.46416.873<0.0010.327-0.413 性別-1.5390.3940.1003.910<0.0010.767-2.311 心血管疾病1.1420.5230.0602.1840.0290.116-2.167血管平均彎曲度 性別3.697×10-51.048×10-50.1123.529<0.0011.642×10-5-5.753×10-5 高血壓3.053×10-50.961×10-50.0933.1760.0021.167×10-5-4.934×10-5 飲酒量1.036×10-50.420×10-50.0782.4660.0140.211×10-5-1.860×10-5 高脂血癥-2.422×10-50.999×10-5-0.071-2.4240.015-4.382×10-5--0.462×10-5 注:性別因素中男性賦值為0,女性賦值為1;患病因素中,未患心血管疾病、高血壓或高脂血癥賦值為0,患心血管疾病、高血壓或高脂血癥賦值為1 CI:置信區(qū)間 Note:For sex,male=0,female=1;for diseases,without cardiovascular disease,hypertension or hyperlipidemia=0,with cardiovascular disease,hypertension or hyperlipidemia=1 CI:confidence interval

表4 視網(wǎng)膜血管參數(shù)與眼部相關(guān)因素的多元線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis of retinal vascular parameters and ocular correlates視網(wǎng)膜血管參數(shù)及眼部相關(guān)因素B值標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)βt值P值95%CI血管分支夾角 BCVA3.9921.3810.0722.8900.0041.283-6.702 性別-1.5880.564-0.070-2.160.005-2.694--0.482血管分形維數(shù) BCVA0.0900.0060.34714.845<0.0010.078-0.102 年齡-0.0020.000 1-0.335-14.297<0.001-0.002 1--0.001 6 眼軸長(zhǎng)度-0.0040.001-0.085-4.242<0.001-0.006--0.002 眼壓-0.0010.000 3-0.078-3.884<0.001-0.002--0.001血管平均管徑 BCVA-14.8130.087-0.413-17.495<0.001-16.474--13.153 年齡0.2170.0180.28512.043<0.0010.181-0.252 眼壓0.1350.0420.0643.2030.0010.052-0.218 性別0.6400.3030.0442.1130.0350.046-1.235 眼軸長(zhǎng)度-0.2660.128-0.043-2.0860.037-0.516--0.016血管平均彎曲度 眼軸長(zhǎng)度-2.45×10-50.348×10-5-0.174-7.052<0.001-0.313×10-5--0.177×10-5 注:性別因素中男性賦值為0,女性賦值為1 CI:置信區(qū)間;BCVA:最佳矯正視力 Note:For sex,male=0,female=1 CI:confidence interval;BCVA:best corrected visual acuity

3 討論

微血管系統(tǒng)可能在高血壓、心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[14]。視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)幾何形態(tài)的改變可以更普遍地反映微血管系統(tǒng)功能障礙的狀態(tài),并作為心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的非侵入性標(biāo)志物[15],且可以預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展[16]。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示,視網(wǎng)膜血管形態(tài)參數(shù)與全身疾病,包括高血壓、糖尿病、腎臟疾病、腦卒中、阿爾茲海默癥等存在相關(guān)性[3,17-21]。

現(xiàn)有的視網(wǎng)膜血管形態(tài)參數(shù)分析軟件雖能實(shí)現(xiàn)客觀、定量測(cè)量,但需經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的測(cè)試員手動(dòng)輸入、手動(dòng)調(diào)整,學(xué)習(xí)周期長(zhǎng),分析速度慢,大樣本數(shù)據(jù)測(cè)量分析困難,并且具有一定的主觀性,可能會(huì)引入額外的誤差[2,22-23]。近些年來涌現(xiàn)出多種視網(wǎng)膜血管分割的深度學(xué)習(xí)模型,這些模型血管分割方法的敏感度為0.72～0.95,特異度為0.80～0.98,精度為0.91～0.98[24]。本研究中構(gòu)建的血管分割模型可同時(shí)進(jìn)行視盤分割與血管分割,具有較好的敏感度、特異性和精度。此外,在視網(wǎng)膜血管分割的基礎(chǔ)上,本研究采用全自動(dòng)化檢測(cè)方法,對(duì)視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)進(jìn)行形態(tài)學(xué)定量分析,深度融合深度學(xué)習(xí)和計(jì)算機(jī)視覺技術(shù),從彩色眼底圖像中提取全部血管信息,對(duì)視網(wǎng)膜血管分支夾角、分形維數(shù)、平均管徑、平均彎曲度等指標(biāo)提供精準(zhǔn)測(cè)量。

本研究結(jié)果表明,隨年齡增大,視網(wǎng)膜血管分支夾角逐漸減小,血管分形維數(shù)降低,提示高齡可導(dǎo)致血管分支網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性下降,血管密度逐漸減小,血管結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單;同時(shí)血管平均管徑增大,可能與伴隨高齡的管壁增厚有關(guān)。不同性別間比較發(fā)現(xiàn),男性視網(wǎng)膜血管分支夾角大于女性,血管平均直徑和彎曲度小于女性,這可能與不同性別之間激素分泌的差異有關(guān)。雌激素可介導(dǎo)一氧化氮合成增加,導(dǎo)致血管擴(kuò)張,增加管壁順應(yīng)性,提供心血管保護(hù)作用,因此男性血管管徑相較于女性更細(xì),走行更平直。Cheung等[2]對(duì)新加坡人群和Tapp等[25]對(duì)英國人群的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)男性血管管徑和血管彎曲度小于女性。

本研究通過詳細(xì)的問卷調(diào)查,獲得患者年齡、性別、吸煙、飲酒史、系統(tǒng)性疾病及手術(shù)史等資料,從而對(duì)視網(wǎng)膜血管參數(shù)與吸煙飲酒、系統(tǒng)性疾病等的關(guān)系進(jìn)行多因素分析。多因素分析結(jié)果表明,矯正性別、年齡、吸煙、飲酒等因素的影響后,患心血管疾病人群視網(wǎng)膜血管平均管徑增加,高血壓人群視網(wǎng)膜血管平均彎曲度增加。既往研究發(fā)現(xiàn),高血壓及心血管疾病患者視網(wǎng)膜血管彎曲度增大[2,18],小靜脈擴(kuò)張,小動(dòng)脈狹窄,同時(shí)動(dòng)脈管壁增厚[26-27]。由于本研究未分別測(cè)量視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈的平均管徑,且測(cè)量的管徑為血管外徑而非管腔內(nèi)徑,因此心血管疾病人群的血管平均管徑增加可能是小靜脈擴(kuò)張和動(dòng)脈管壁增厚共同導(dǎo)致的。本研究結(jié)果顯示,距視盤0.5～1.0 PD、1.0～1.5 PD、1.5～2.0 PD、2.0～2.5 PD范圍內(nèi),視網(wǎng)膜血管各項(xiàng)參數(shù)均與心血管疾病、高血壓等系統(tǒng)性疾病無關(guān),證實(shí)高血壓、心血管疾病引起的視網(wǎng)膜血管形態(tài)改變,主要體現(xiàn)為距視盤2.5 PD以外的視網(wǎng)膜小血管變化。

眼部參數(shù)的多因素分析結(jié)果顯示,BCVA下降,視網(wǎng)膜血管分支夾角減小、血管分形維數(shù)下降和血管平均管徑增加;眼軸延長(zhǎng),血管分形維數(shù)、血管平均彎曲度和血管平均管徑減小,提示高度近視等原因引起的眼軸延長(zhǎng)可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)分支復(fù)雜性下降,血管稀疏,血管走行變平直,管徑變細(xì);這一結(jié)果與Song等[28]、Tai等[29]和Li等[30]的研究結(jié)果一致。

本研究通過計(jì)算機(jī)智能輔助測(cè)量血管特征,基于獲得的數(shù)字指標(biāo)探究人群中的血管分布特征,相對(duì)于以往計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)視網(wǎng)膜血管,最大的突破在于實(shí)現(xiàn)血管檢測(cè)之后自動(dòng)計(jì)算血管的特征參數(shù),從而實(shí)現(xiàn)血管參數(shù)測(cè)量的全流程化和自動(dòng)化,避免人工測(cè)量或者機(jī)器輔助人工測(cè)量的主觀誤差。但本研究也存在一定的局限性。首先,在全自動(dòng)化視網(wǎng)膜血管參數(shù)測(cè)量過程中,未對(duì)視網(wǎng)膜小動(dòng)脈和小靜脈進(jìn)行分別標(biāo)記和測(cè)量,且未對(duì)視網(wǎng)膜血管分支夾角、血管平均管徑等參數(shù)進(jìn)行分區(qū)測(cè)量,因此難以具體分析視網(wǎng)膜小動(dòng)脈和小靜脈以及各分區(qū)視網(wǎng)膜血管與眼部和全身因素的相關(guān)性。其次,本研究為橫斷面研究,僅納入單次就診的彩色眼底照相進(jìn)行測(cè)量分析,無法分析視網(wǎng)膜血管參數(shù)對(duì)疾病預(yù)后的影響。另外,這一全新的全自動(dòng)定量分析方法未與已有的測(cè)量方法進(jìn)行一致性比較。

綜上所述,本研究基于人工智能技術(shù)成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)視網(wǎng)膜血管形態(tài)學(xué)參數(shù)全自動(dòng)定量測(cè)量分析。人群視網(wǎng)膜血管參數(shù)分析顯示,隨年齡增大,視網(wǎng)膜血管分支夾角減小,血管分形維數(shù)降低,血管平均管徑增大;心血管疾病人群血管平均管徑增加,高血壓人群血管平均彎曲度增加。視網(wǎng)膜血管分支夾角減小、血管分形維數(shù)下降和血管平均管徑增加與最佳矯正視力下降相關(guān);血管分形維數(shù)、血管平均彎曲度和血管平均管徑減小與眼軸延長(zhǎng)相關(guān)。視網(wǎng)膜血管參數(shù)與高血壓、心血管疾病等系統(tǒng)性疾病存在明確關(guān)聯(lián),這些觀察結(jié)果進(jìn)一步加深了對(duì)視網(wǎng)膜微血管和全身疾病之間相互作用的理解。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明史緒晗:醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析、起草文章;董力、邵蕾、凌賽廣、董洲、牛瑩、張瑞恒、周文達(dá):實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析;魏文斌:醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、指導(dǎo)試驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)分析、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱及定稿