景清荷 孔虹雨 綜述 趙晨 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科,上海 200031

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)是全球老年人口視力喪失的主要原因[1-2]。隨著世界人口老齡化的加劇,到2040年,全球?qū)⒂?.88億人受AMD影響[3]。AMD的特征表現(xiàn)為光感受器、視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)、Bruch膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管復(fù)合體的功能退化。RPE細(xì)胞的退化引起光感受器不可逆的功能障礙,最終導(dǎo)致視力喪失[4]。AMD主要分為干性(非滲出性)和濕性(滲出性)2種類型,其中干性AMD主要表現(xiàn)為地圖樣萎縮(geographic atrophy,GA),約占AMD患者的90%[5]。AMD早期階段表現(xiàn)為RPE色素沉著的變化,溶酶體脂褐素和細(xì)胞外黃色核仁沉積物的積累標(biāo)志著AMD的進(jìn)展[2-3]。在晚期階段,干性AMD的特征是RPE細(xì)胞和光感受器細(xì)胞缺失,引起外層視網(wǎng)膜萎縮性病變,在黃斑區(qū)形成GA[2,6];濕性AMD的特征是脈絡(luò)膜毛細(xì)血管發(fā)出新生血管,穿過(guò)Bruch膜至視網(wǎng)膜下間隙或視網(wǎng)膜層間,在黃斑區(qū)形成脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)[7]。在不同類型的AMD中,導(dǎo)致黃斑變性致病事件的順序可能有所不同[4]。在干性AMD中,最初的損傷可能源于受損的蛋白沉積,導(dǎo)致脂褐素及核仁形成以及炎癥增加;隨著病情的進(jìn)展,干性AMD可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥訟MD,這與脈絡(luò)膜血管的喪失、缺氧以及隨后的CNV的形成密切相關(guān)[8]。在AMD疾病中,光感受器、RPE、Bruch膜以及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管均表現(xiàn)出異常。然而,RPE細(xì)胞的功能損害是導(dǎo)致臨床相關(guān)AMD變化的早期關(guān)鍵事件[9]。

程序性細(xì)胞死亡在應(yīng)激反應(yīng)、體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)和疾病中起著重要作用[10]。除了經(jīng)典的凋亡之外,最近有研究[11-13]發(fā)現(xiàn)了新的細(xì)胞死亡形式,如焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡,它們均可能參與AMD中RPE細(xì)胞的程序性死亡。對(duì)程序性細(xì)胞死亡通路的研究可能會(huì)為AMD的治療提供新的治療靶點(diǎn)。

1 凋亡

1.1 凋亡機(jī)制

凋亡是1972年由Kerr等[14]首次描述的在一系列內(nèi)源性基因的調(diào)控下發(fā)生的自然或生理性細(xì)胞死亡的過(guò)程。凋亡可以表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)濃縮、染色質(zhì)凝固、細(xì)胞核破裂,繼而形成凋亡小體。根據(jù)細(xì)胞類型和所遭遇的損傷不同,凋亡可被2條不同的通路激活,外在通路的激活主要依賴細(xì)胞膜受體途徑,而內(nèi)在固有性通路激活則主要通過(guò)線粒體途徑,這2條通路都可以激活半胱天冬酶(Caspase)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[15]。外在凋亡途徑始于細(xì)胞膜死亡受體和配體的激活,主要包括FasL/FasR、TNFα/TNFR1和TNFR2,這些受體激活后可形成三聚體形式,繼而招募腫瘤壞死因子受體1相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(TNF-receptor 1-assocaited death domain protein,TRADD)蛋白和Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(Fas associated death domain,FADD)蛋白,進(jìn)而引起死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體(death inducing signaling complex,DISC)形成。在DISC中,FADD蛋白招募Caspase-8和Caspase-10,激活下游效應(yīng)分子Caspase-3、Caspase-6和Caspase-7,引起底物分解和凋亡細(xì)胞死亡[16]。另外,Caspase-8介導(dǎo)的底物分解可通過(guò)激活內(nèi)源性凋亡途徑而放大死亡受體引起細(xì)胞程序性死亡[17-18]。生長(zhǎng)因子缺乏、DNA損傷、紫外線、過(guò)高的活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平、病毒感染等均可激活內(nèi)在固有凋亡通路。內(nèi)在固有凋亡通路的激活則是由于位于線粒體外膜的促凋亡分子Bcl-2蛋白家族中亞型Bax蛋白的激活引起線粒體膜上通透性轉(zhuǎn)換孔開放,釋放細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶激活因子1結(jié)合形成凋亡小體,凋亡小體進(jìn)一步招募和激活Caspase-9,引發(fā)隨后的效應(yīng)Caspase激活[16,19-22]。

1.2 RPE細(xì)胞與凋亡

臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究均已證實(shí)RPE細(xì)胞凋亡參與了AMD。Kaneko等[23]研究發(fā)現(xiàn),相比于未患有GA的尸眼,患有GA的尸眼RPE中存在DNA片段化和Caspase-3被激活,說(shuō)明GA患者的RPE細(xì)胞中存在凋亡通路激活。Sharma等[24]發(fā)現(xiàn)4-羥基壬烯酸作用于培養(yǎng)的RPE細(xì)胞和APRE-19細(xì)胞后可使p53發(fā)生磷酸化,進(jìn)一步激活內(nèi)在固有凋亡通路使Bax、p21、JNK和Caspase-3被激活,使RPE細(xì)胞發(fā)生凋亡。從小鼠眼部分離出的原代RPE細(xì)胞暴露于H2O2后,RPE細(xì)胞線粒體跨膜電位被破壞,細(xì)胞色素C被釋放,最終表現(xiàn)為TUNEL染色陽(yáng)性,說(shuō)明RPE細(xì)胞發(fā)生凋亡[25]。

2 焦亡

2.1 焦亡機(jī)制

焦亡是于2001年發(fā)現(xiàn)的炎癥相關(guān)性細(xì)胞死亡途徑,形態(tài)學(xué)上可表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹、質(zhì)膜出泡、破裂,孔隙和焦亡小體形成[26-27]。根據(jù)信號(hào)通路不同,焦亡可分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑依賴于Caspase-1的激活。當(dāng)細(xì)胞受到病毒、細(xì)菌等信號(hào)的刺激時(shí),Caspase-1前體與模式識(shí)別受體核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族含吡啶結(jié)構(gòu)域1[nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor family,pyrindomain containing 1,NLRP1]、NLRP3等通過(guò)接頭蛋白ACS形成一個(gè)高分子蛋白復(fù)合物,即炎癥小體,激活Caspase-1[28-29]?；罨腃aspase-1一方面剪切Gasdermin D形成一個(gè)包含氮末端活性域的Gasdermin D(GSDMD-N)氨基多肽,它可以與細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的脂質(zhì)層作用形成10～20 nm的小孔,使得細(xì)胞破裂,細(xì)胞內(nèi)容物釋放,引起炎癥反應(yīng)[30];活化的Caspase-1還可以剪切白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-18和IL-1β的前體,形成活化的IL-18、IL-1β,釋放到細(xì)胞外,招募炎癥細(xì)胞,擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[31]。當(dāng)細(xì)胞受到外界壓力信號(hào)刺激時(shí),依賴于Caspase-4/5/11的非經(jīng)典焦亡途徑被激活,活化的Caspase-4/5/11亦可剪切Gasdermin D形成包含GSDMD-N的氨基多態(tài),釋放炎癥因子,引起細(xì)胞焦亡[27,32]。

2.2 RPE細(xì)胞與焦亡

研究發(fā)現(xiàn)焦亡也參與了AMD中RPE細(xì)胞的死亡。Tseng等[33]用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患有GA和CNV患者的眼部切片病變部位NLRP3炎性小體呈陽(yáng)性。大鼠玻璃體腔注射淀粉樣蛋白β后發(fā)現(xiàn)RPE-脈絡(luò)膜組織中存在剪切的Caspase-3和Gasdermin D,但是形態(tài)學(xué)上卻未出現(xiàn)明顯的視網(wǎng)膜變薄和RPE丟失[34]。Yang等[11]用淀粉樣蛋白β1-40低聚物誘導(dǎo)RPE-19細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞活性降低,IL-1β、IL-18表達(dá)增加,并發(fā)生焦亡。用藍(lán)光照射RPE-19和原代人RPE細(xì)胞后,誘發(fā)氧化應(yīng)激,顯著降低細(xì)胞活力,并引發(fā)焦亡;而NLRP3炎性小體促進(jìn)的IL-1β釋放又能反饋抑制Caspase-1表達(dá),從而減少細(xì)胞焦亡[35]。

3 壞死性凋亡

3.1 壞死性凋亡機(jī)制

壞死性凋亡是2005年發(fā)現(xiàn)的一種新的程序性細(xì)胞壞死,是一種被動(dòng)的細(xì)胞死亡形式,主要形態(tài)學(xué)變化表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹,細(xì)胞質(zhì)空泡形成,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹,線粒體凝結(jié)、腫脹或破裂,染色體分解,細(xì)胞器膜破壞,溶酶體腫脹和破裂,最終導(dǎo)致細(xì)胞膜的破裂[16,36]。

壞死性凋亡不依賴于Caspase的激活,它是基于壞死體形成的一種死亡形式。受體相互作用蛋白家族(receptor interacting proteins,RIP)中的RIP1、RIP3和激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白(mixed lineage kinase domain-like,MLKL)是與壞死性凋亡相關(guān)的主要分子[37]。RIP1和RIP3同屬RIP激酶家族,由于二者之間結(jié)構(gòu)域的差異,它們?cè)趬乃佬缘蛲龅倪^(guò)程中發(fā)揮著不同的作用[38]。細(xì)胞凋亡與壞死性凋亡具有相同的受體,如TNF受體,它可以通過(guò)募集Caspase-8而導(dǎo)致外源性凋亡[39]。RIP1可與TNFR1及TNFR1死亡相關(guān)蛋白結(jié)合形成復(fù)合體Ⅰ;當(dāng)去泛素化的RIP1離開復(fù)合體Ⅰ轉(zhuǎn)而與FADD和Caspase-8前體結(jié)合形成復(fù)合體Ⅱ。由于RIP3和MLKL的激活,Caspase-8的活性被抑制時(shí),細(xì)胞可由凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)閴乃佬缘蛲鯷40-43]。壞死性凋亡過(guò)程中,RIP3中的Ser227被磷酸化,該磷酸化是激活MLKL的必要條件,也是RIP1和RIP3下游的效應(yīng)蛋白。MLKL作為壞死性凋亡的執(zhí)行者,可誘導(dǎo)質(zhì)膜滲透直接形成孔并導(dǎo)致Ca2+或Na+的流入,釋放致細(xì)胞損傷的相關(guān)模式分子,如線粒體DNA、高遷移率族蛋白B、IL-33、IL-1α和三磷酸腺苷[10],誘發(fā)壞死性凋亡。

3.2 RPE細(xì)胞與壞死性凋亡

隨著對(duì)壞死性凋亡分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐漸完善,越來(lái)越多的研究聚焦到了視網(wǎng)膜疾病。Pan等[44]研究發(fā)現(xiàn)干性AMD患者RPE中存在p-MLKL的表達(dá),為我們提供了老年AMD患者視網(wǎng)膜中壞死性凋亡被激活的有力證據(jù),并經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)視網(wǎng)膜脂褐素是依賴于溶酶體的不穩(wěn)定而觸發(fā)了一種非典型的壞死性凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在AMD中,RPE細(xì)胞的丟失和功能障礙是導(dǎo)致疾病發(fā)生的首要因素。雙鏈RNA等產(chǎn)物的增加被認(rèn)為是促進(jìn)炎癥的重要因素[23]。研究表明,在雙鏈RNA誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜退化動(dòng)物模型中,RPE主要表現(xiàn)為胞質(zhì)膜和核膜廣泛腫脹破裂的壞死性凋亡樣死亡形態(tài),而非細(xì)胞核濃縮和細(xì)胞固縮等凋亡樣死亡形態(tài),且與野生型相比,RIP3敲除模型的RPE壞死性凋亡率顯著降低[45]。提示壞死性凋亡可能是參與AMD病程中RPE細(xì)胞死亡的一種重要形式。上述研究均提示壞死性凋亡在AMD的RPE細(xì)胞死亡過(guò)程中扮演重要角色,與以往研究中認(rèn)為凋亡起主導(dǎo)作用的觀點(diǎn)不同。另有研究探索壞死性凋亡與AMD的發(fā)病機(jī)制氧化應(yīng)激的聯(lián)系,在碘酸鈉誘導(dǎo)的AMD體外模型中證實(shí)了壞死性凋亡的作用。當(dāng)ARPE-19細(xì)胞暴露于碘酸鈉時(shí),靶向RIP1和RIP3激酶的抑制劑可顯著提高細(xì)胞存活率[12],此項(xiàng)少有的黃斑變性體外模型中出現(xiàn)的壞死性凋亡的研究,也進(jìn)一步提示了其在RPE細(xì)胞死亡過(guò)程中可能發(fā)揮的不容忽視的作用。

4 鐵死亡

4.1 鐵死亡機(jī)制

鐵死亡是2012年由Dixon等[43]發(fā)現(xiàn)并描述的一種鐵依賴的非凋亡途徑的程序性死亡形式。它起始于鐵積累和鐵超載,由于細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(glutathione,GSH)依賴性的抗氧化系統(tǒng)能力減弱,過(guò)量鐵引起ROS升高,接著通過(guò)芬頓反應(yīng)(Fenton reaction)產(chǎn)生脂質(zhì)自由基,進(jìn)一步引起細(xì)胞膜的破壞,發(fā)生鐵死亡[10,46-47]。與正常的細(xì)胞相比,發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞形態(tài)可表現(xiàn)為:線粒體體積縮小、線粒體膜密度增大、線粒體嵴減少、消失,甚至發(fā)生線粒體外膜破裂[10,48]。

鐵是一種生物基本元素,參與多種生命過(guò)程。但是,過(guò)量鐵積累會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng),參與細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激過(guò)程:(1)鐵超載可引起RNA短散在核元件的轉(zhuǎn)錄增加,其中包括Alu RNA、B1 RNA和B2 RNA[49]。雷恩宇等[50]的研究顯示H2O2應(yīng)激的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞A549可產(chǎn)生大量的Alu RNA,其過(guò)表達(dá)可顯著促進(jìn)A549細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生。(2)Fe2+具有不穩(wěn)定性和高反應(yīng)活性,其可通過(guò)芬頓反應(yīng)催化H2O2產(chǎn)生羥自由基,可直接與細(xì)胞膜、質(zhì)膜中的多不飽和脂肪酸反應(yīng),產(chǎn)生大量脂質(zhì)ROS,這些具有極強(qiáng)氧化損傷作用的自由基進(jìn)一步引起細(xì)胞膜的破壞,促使細(xì)胞鐵死亡[47-48,51]。生理?xiàng)l件下,細(xì)胞內(nèi)的氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)處于平衡狀態(tài),當(dāng)GSH依賴性的抗氧化系統(tǒng)能力減弱時(shí),易發(fā)生鐵死亡。GSH是RPE細(xì)胞中最有效的抗氧化劑,在視網(wǎng)膜和RPE中含量較高,是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的一個(gè)必要輔因子,GPX4可將還原型GSH轉(zhuǎn)化為氧化型GSH(oxidized glutathione,GSSH),同時(shí)將脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為正常的脂質(zhì),防止脂質(zhì)過(guò)氧化物的集聚,從而減輕氧化應(yīng)激損傷,抑制鐵死亡的發(fā)生[52-55]。

4.2 RPE細(xì)胞與鐵死亡

研究顯示,隨著年齡增長(zhǎng),人和大鼠視網(wǎng)膜中的鐵含量逐漸增多[56]。AMD患者黃斑處的RPE和Bruch膜中的鐵含量也明顯高于相同年齡組正常人黃斑處的鐵含量[57]。而干性AMD患者前房水中的鐵含量更是對(duì)照組的2倍以上[58]。這些證據(jù)側(cè)面說(shuō)明鐵超載可能參與了AMD的發(fā)病過(guò)程。AMD的細(xì)胞模型可由多種物質(zhì)進(jìn)行誘導(dǎo),如H2O2、叔丁基過(guò)氧化氫(tert-butyl hydroperoxide,tBH)、碘酸鈉和外源性添加N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(N-retinylidene-N-retinylethanolamine,A2E)后藍(lán)光照射等。鐵死亡參與或主導(dǎo)了不同物質(zhì)誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞的死亡。Totsuka等[13]研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑ferrostatin-1和去鐵胺(deferoxamine,DFO)與凋亡和壞死性凋亡抑制劑相比,能顯著逆轉(zhuǎn)tBH誘導(dǎo)的ARPE-19細(xì)胞產(chǎn)生的鐵離子積累、脂質(zhì)過(guò)氧化物生成和GSH耗竭等鐵死亡相關(guān)表現(xiàn),抑制鐵死亡的發(fā)生。Scimone等[59]對(duì)添加外源性A2E后再進(jìn)行藍(lán)光照射的ARPE-19細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)鐵死亡參與了RPE細(xì)胞的變性。Liu等[60]用碘酸鈉作用于ARPE-19細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)RPE細(xì)胞呈現(xiàn)出鐵死亡相關(guān)改變,并且這些改變可被Ferrostatin-1和DFO抑制。Tang等[61]進(jìn)一步對(duì)碘酸鈉作用的ARPE-19細(xì)胞進(jìn)行高通量測(cè)序,研究發(fā)現(xiàn)ARPE-19細(xì)胞出現(xiàn)鐵死亡,并可通過(guò)血紅素氧合酶1特異性抑制劑鋅原卟啉9阻止RPE細(xì)胞的鐵死亡,為干性AMD的治療提供了一個(gè)潛在的新靶點(diǎn)。

5 程序性死亡間的關(guān)系

各種細(xì)胞死亡通路間可能存在交互或協(xié)同作用,可能被同時(shí)激活也可能通過(guò)相同的通路共同作用引起細(xì)胞的死亡。如Xu等[62]在七氟醚誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元毒性模型中發(fā)現(xiàn),細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡通路均被激活,如果細(xì)胞凋亡被抑制,則壞死性凋亡可能作為替代的細(xì)胞死亡途徑;Gao等[63]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)RPE細(xì)胞暴露于可以激活炎性細(xì)胞死亡的蛋白復(fù)合體NLRP3炎性小體時(shí),凋亡和焦亡通路均可被激活;Müller等[64]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)細(xì)胞鐵死亡通路被抑制后細(xì)胞的壞死性凋亡通路異?；钴S,反之亦然,這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明細(xì)胞的鐵死亡和壞死性凋亡是可以互相替代的。雖然細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡的死亡通路不同,但是結(jié)局均是引起細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡、壞死后均可釋放DNA、RNA至細(xì)胞外,DNA和RNA均可通過(guò)觸發(fā)Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)誘導(dǎo)細(xì)胞因子如干擾素(interferon,IFN)-α的產(chǎn)生:根據(jù)與免疫細(xì)胞作用的結(jié)構(gòu)和模式不同,雙鏈RNA可激活TLR3,單鏈RNA可激活TLR7,而DNA可激活TLR9[65]。細(xì)胞死亡釋放的DNA亦可通過(guò)激活固有的DNA識(shí)別受體cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)將ATP和GTP轉(zhuǎn)化為環(huán)狀二核苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP),cGAMP與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的STING(stimulator of IFN genes)結(jié)合,進(jìn)一步活化TBK1-IKKε介導(dǎo)的下游通路以產(chǎn)生Ⅰ型IFN[66]。Li等[67]研究發(fā)現(xiàn),心臟移植后鐵死亡可通過(guò)TLR4/Trif/Ⅰ型IFN通路促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附到冠脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中,進(jìn)而引起梗死形成,導(dǎo)致心臟損傷。已有文獻(xiàn)證實(shí),干性AMD drusen的成分如淀粉樣蛋白和糖基化終產(chǎn)物可以激活I(lǐng)FN-γ通路,而IFN-γ可協(xié)同其他前炎癥因子一起激活炎癥活性成分,直接引起光感受器的損傷,最終可能導(dǎo)致視力喪失[68]。目前對(duì)于AMD病程中RPE細(xì)胞死亡的具體形式、單一或是交互作用及其具體機(jī)制仍不清楚,需要進(jìn)一步研究。那么,RPE細(xì)胞的凋亡、焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡之間具體的交互作用以及是否可以通過(guò)激活共同的通路,例如IFN通路,引起炎癥損傷而促進(jìn)AMD的發(fā)生發(fā)展可能會(huì)是一種新的研究思路。

6 展望

AMD的發(fā)病機(jī)制研究一直是眼科研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn),凋亡、焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡是復(fù)雜的細(xì)胞死亡方式。雖然已有研究發(fā)現(xiàn)這4種死亡通路在AMD的RPE細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用,但是就目前的研究成果來(lái)看,關(guān)于凋亡、焦亡、壞死性凋亡和鐵死亡在RPE細(xì)胞死亡中發(fā)揮的確切作用和機(jī)制尚缺乏更有力的臨床和實(shí)驗(yàn)研究支持。另外,各死亡方式間是否存在潛在的相關(guān)性及是否可通過(guò)共同通路促進(jìn)AMD的發(fā)生發(fā)展也有待深入研究。相信隨著國(guó)內(nèi)外關(guān)于凋亡、焦亡、壞死性凋亡、鐵死亡與AMD的基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入,可以為AMD的防治提供新思路。

利益沖突所有患者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明景清荷:本文的主要撰寫者,負(fù)責(zé)凋亡、焦亡、鐵死亡和程序性死亡間的相互關(guān)系的綜述及全文的整理;孔虹雨:負(fù)責(zé)壞死性凋亡部分的綜述;趙晨:對(duì)文章進(jìn)行審閱和提出指導(dǎo)性修改意見