丁達(dá)慶，孔曉梅

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030001）

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung diseases，ILD）是指一組累及肺泡腔、肺間質(zhì)的肺部病變，主要是由于肺實(shí)質(zhì)發(fā)生炎癥或纖維化，損傷肺泡-毛細(xì)血管功能單位造成的。但部分ILD 患者在經(jīng)過常規(guī)的診療后仍會(huì)發(fā)生與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）相似的進(jìn)行性纖維化，IPF 屬于特異性的、慢性進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺炎的一種，其發(fā)病機(jī)制為持續(xù)、反復(fù)的上皮細(xì)胞損傷、異常修復(fù)導(dǎo)致肺部纖維化[1]。臨床上將與IPF 的病理機(jī)制及臨床病程特點(diǎn)相似的這部分ILD 患者定義為進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺疾?。╬rogressive fibrosing interstitial lung disease，PF-ILD），主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、肺功能惡化、早期死亡，PF-ILD 還具有發(fā)病率高、預(yù)后差等相關(guān)不良表現(xiàn)[2]?，F(xiàn)階段，臨床對(duì)PF-ILD 患者使用的治療措施較少，仍缺乏有效的診治方式，且激素、免疫抑制劑、生物制劑、抗纖維化藥物等藥物治療療效尚不明確。基于此，本文旨在對(duì)PF-ILD 激素、免疫抑制劑、生物制劑、抗纖維化藥物等藥物治療措施相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行整理分析，現(xiàn)綜述如下。

1 PF-ILD 的介紹

1.1 PF-ILD 的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)PF-ILD 在理論上是指以IPF 為代表的一組慢性、進(jìn)行性纖維化ILD，該病的基礎(chǔ)是肺纖維化。但臨床關(guān)于纖維化進(jìn)展的診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒有一個(gè)統(tǒng)一的解釋，因此臨床對(duì)PF-ILD 診斷比較困難。PF-ILD 的概念是首次在2018 年由ELLS 等[3]公開提出的，用來囊括發(fā)生與IPF 患者類似臨床疾病的非IPF 的PF-ILD。2020 年ILD 醫(yī)師專家組在間質(zhì)性肺疾病國際峰會(huì)上對(duì)PF-ILD 的診斷達(dá)成共識(shí)，提出接受治療后的24個(gè)月內(nèi)，滿足以下一條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為PF-ILD：①用力肺活量（FVC）下降≥10%；②FVC 下降≥5%，肺對(duì)一氧化碳的彌散能力（DLCO）下降≥15%；③FVC 下降≥5%，高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（HRCT）顯示患者肺纖維化加重；④FVC 下降≥5%，并伴有呼吸癥狀惡化；⑤HRCT 顯示患者肺纖維化加重，并伴有呼吸癥狀惡化[4]。而在2022 年的一項(xiàng)由歐洲呼吸學(xué)會(huì)、美國胸科學(xué)會(huì)、拉丁美洲協(xié)會(huì)和日本呼吸學(xué)會(huì)共同發(fā)表的指南中，建議使用進(jìn)行性肺纖維化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）進(jìn)行命名，并對(duì)PPF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，在過去1 年內(nèi)滿足以下三條標(biāo)準(zhǔn)中至少兩個(gè)即可診斷為PF-ILD：①呼吸道癥狀惡化；②疾病進(jìn)展的生理證據(jù)（滿足以下任意一條）：a.隨訪1 年內(nèi)DLCO 絕對(duì)值下降≥ 10%；b.隨訪1 年內(nèi)FVC 絕對(duì)值下降>5%；③疾病進(jìn)展的放射學(xué)證據(jù)（滿足以下任意一條）：a.牽引性支氣管擴(kuò)張和細(xì)支氣管擴(kuò)張的范圍或嚴(yán)重程度增加；b.新的毛玻璃混濁伴牽引支氣管擴(kuò)張；c.新的精細(xì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；d.網(wǎng)狀異常程度增加或粗糙度增加；e.新發(fā)或增加的蜂窩影；f.肺葉體積損失增加[5]。

由于PF-ILD 病因多樣，因此對(duì)患者的治療方案不同，療效及預(yù)后也不相同，PF-ILD 的定義會(huì)使很多學(xué)者對(duì)患者病因的診斷進(jìn)行忽視，不利于對(duì)發(fā)病機(jī)制的探究。

1.2 PF-ILD 的發(fā)病機(jī)制PF-ILD 在肺纖維化發(fā)病的臨床特征及機(jī)制方面均有一定的共性：細(xì)胞會(huì)受到重復(fù)性慢性上皮或血管損傷導(dǎo)致的破壞，并不能正常修復(fù)，而纖維化與異常修復(fù)和持續(xù)損傷均有關(guān)[6]。有研究表明，PF-ILD 患者和IPF 患者機(jī)體中均存在促纖維化介質(zhì)異常升高的表現(xiàn)，促纖維化介質(zhì)包括：轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、血小板衍生生長因子（PDGF）、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）等，其中起主要作用的效應(yīng)細(xì)胞為成纖維細(xì)胞，來源不同的成纖維細(xì)胞大量增殖并遷移到損傷部位，并受到激活變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)，且因疾病機(jī)體基質(zhì)降解減少，基質(zhì)在肺組織中聚集進(jìn)一步造成肺泡組織功能損傷，并增加組織纖維化程度[7]。此外，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在損傷部位大量聚集，導(dǎo)致促纖維化介質(zhì)大量釋放，進(jìn)一步加快活化成纖維細(xì)胞，從而導(dǎo)致肺功能受損，而患者肺容量隨著纖維化程度提升而降低，易造成呼吸困難和氣促，進(jìn)一步使患者發(fā)展成呼吸衰竭。

1.3 PF-ILD 的危險(xiǎn)因素近年來，PF-ILD 發(fā)病率呈逐年上升趨勢[8]，在趙鐵梅等[9]學(xué)者的一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)58 例纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者實(shí)施1 年隨訪，58 例患者中，診斷為IPF 的有35 例（60.34%），診斷為結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病的有14 例（24.14%），診斷為其他原因所致的肺纖維化有9 例（15.52%），發(fā)展為PF-ILD 的患者有12 例（20.69%），有8 例（13.79%）患者死亡（其中死于纖維化急性加重的患者有6 例），對(duì)所有患者進(jìn)行單因素分析結(jié)果表明，診斷為IPF、HRCT 網(wǎng)格影評(píng)分及蜂窩影評(píng)分高是發(fā)展為PF-ILD 的風(fēng)險(xiǎn)因素，6 min 步行距離短、加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校呼吸困難問卷（SOBQ）評(píng)分高是患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，且6 min步行距離<300 m 的患者死亡率更高，對(duì)其進(jìn)行多因素分析結(jié)果顯示，HRCT 網(wǎng)格影評(píng)分高是發(fā)展為PF-ILD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而診斷為IPF、HRCT 網(wǎng)格影評(píng)分及蜂窩影評(píng)分高的患者發(fā)展為PF-ILD 的風(fēng)險(xiǎn)更高，6 min 步行距離<300 m、SOBQ 評(píng)分高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。由此可見，PF-ILD 的發(fā)病率不僅高，且還具有較高的致死率，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。

ILD 的發(fā)生發(fā)展與各種藥物都有關(guān)系，相關(guān)研究顯示，磺胺類、呋喃妥因等抗菌藥，奧沙利鉑、博來霉素等抗腫瘤藥，胺碘酮心血管藥物均能引起患者肺纖維化，引起患者病情發(fā)生發(fā)展；其中磺胺類、呋喃妥因等會(huì)引起患者慢性肺損害且具有不可逆的肺纖維化特征[10]。目前，奧沙利鉑、博來霉素等抗腫瘤藥物在臨床對(duì)肺纖維化動(dòng)物模型進(jìn)行誘導(dǎo)方面應(yīng)用廣泛，在陳佳音等[11]學(xué)者的一項(xiàng)目的為探究奧沙利鉑相關(guān)性肺損傷的發(fā)生特點(diǎn)、臨床治療及轉(zhuǎn)歸等情況研究中顯示，對(duì)收集到29 篇文獻(xiàn)的32 例個(gè)案報(bào)道進(jìn)行分析，患者發(fā)生肺損傷的中位時(shí)間為（7.5±4.5）個(gè)化療周期，呼吸困難、發(fā)熱及咳嗽為患者主要臨床癥狀，影像學(xué)特征表現(xiàn)為彌漫性浸潤、磨玻璃影等，32 例均表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾病，其中肺纖維化發(fā)生有13 例，經(jīng)治療后得到緩解的有19 例，死亡的有13 例，占比為40.6%，結(jié)果表明奧沙利鉑的肺毒性罕見但致死率高。胺碘酮屬于廣譜抗心律失常藥的一種，肺纖維化是該藥的主要不良反應(yīng)，該藥會(huì)對(duì)細(xì)胞內(nèi)磷脂的轉(zhuǎn)運(yùn)過程進(jìn)行抑制，從而使磷脂大量聚集在細(xì)胞內(nèi)，并通過免疫機(jī)制及細(xì)胞毒性引發(fā)患者肺纖維化[12]。因此藥物毒性也是肺纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

O'DWYER 等[13]的研究中，對(duì)68 例IPF 患者肺泡灌洗液中的肺部微生物群進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示在IPF 患者中，肺部細(xì)菌負(fù)荷情況可預(yù)測纖維化進(jìn)展，微生物多樣性和組成與肺泡促纖維化細(xì)胞因子增加相關(guān)，證明了肺部微生物群促進(jìn)IPF 的進(jìn)展，由此可得，肺部細(xì)菌、病毒、真菌感染等均是肺纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。此外國內(nèi)研究表明，年齡越大，PF-ILD 發(fā)病率越高，生存率隨著年齡的增大也越來越低，因此，年齡較大也是肺纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[14]。

2 PF-ILD 患者的藥物治療

2.1 免疫抑制劑治療現(xiàn)階段，臨床治療過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonia，HP）、結(jié)締組織疾病相關(guān)性ILD（connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）的一線藥物為免疫抑制劑，免疫抑制劑能對(duì)ILD 患者早期免疫炎性反應(yīng)進(jìn)行抑制，從而對(duì)患者病情發(fā)展進(jìn)行控制，延緩患者疾病進(jìn)入肺泡壁、氣道和血管等發(fā)生不可逆纖維化進(jìn)程。臨床常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺（CYC）、硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）等，其中CYC 屬于氮芥類烷化劑的一種，能直接對(duì)機(jī)體內(nèi)B 細(xì)胞及T 細(xì)胞的異常增殖起到抑制的作用，并能預(yù)防纖維化和減輕炎癥，但使用CYC 治療時(shí)間過長，會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少、血尿及白細(xì)胞減少等與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)；AZA 屬于嘌呤拮抗劑的一種，能對(duì)B細(xì)胞及T 細(xì)胞的異常增殖進(jìn)行抑制，對(duì)HP 患者的肺功能進(jìn)行改善，但該藥會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高、感染等不良反應(yīng)；MTX 是抗葉酸類抗腫瘤藥物的一種，最初被用來治療初期彌漫性系統(tǒng)性硬皮病，該藥起效時(shí)間長，能對(duì)病情進(jìn)展進(jìn)行控制，并起到抗炎作用，但其在PF-ILD 患者的治療中療效并不確定，且該藥易引起患者發(fā)生惡心、消化不良、腹痛等胃腸道不良反應(yīng)，還會(huì)導(dǎo)致患者肝酶升高，因此大部分患者具有較差的耐受性。

在IPF 患者中使用免疫抑制劑進(jìn)行治療，患者的治療效果并不總是很理想，且患者耐受性也較差[15]?，F(xiàn)階段，關(guān)于免疫抑制劑治療PF-ILD 患者的臨床療效的論點(diǎn)只是來自少量觀察性研究和回顧性數(shù)據(jù)，因此，在臨床使用免疫抑制劑對(duì)IPF 患者進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

2.2 抗纖維化藥物治療現(xiàn)階段，臨床常用的抗纖維化藥物有吡非尼酮和尼達(dá)尼布，其均具有耐受性良好優(yōu)勢，且均能對(duì)PF-ILD 患者的FVC 進(jìn)行改善，并對(duì)病情發(fā)展進(jìn)程進(jìn)行有效延緩。

其中吡非尼酮能對(duì)膠原沉積、膠原蛋白的合成進(jìn)行阻斷，并抑制TGF-β 生成，從而起到抗氧化、抗纖維化、抗炎的作用。有研究證實(shí)，吡非尼酮抑制TGF-β 誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞膠原合成是通過對(duì)p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號(hào)通路進(jìn)行抑制實(shí)現(xiàn)的[16]。而在梁春聯(lián)等[17]學(xué)者的研究中也對(duì)吡非尼酮能對(duì)患者病情發(fā)展進(jìn)程進(jìn)行有效延緩這一觀點(diǎn)進(jìn)行了證實(shí)，研究中將60 例IPF患者分為對(duì)照組（單純使用常規(guī)治療）和試驗(yàn)組（常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加上吡非尼酮治療），結(jié)果顯示治療后試驗(yàn)組患者DLCO 降低，試驗(yàn)組患者用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比（FVC% pred）、第1 秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1% pred）、重組人趨化因子配體18（CCL18）治療前后差值小于對(duì)照組，治療后患者血清21 號(hào)微小核糖核酸（miR-21）水平低于對(duì)照組，表明吡非尼酮能延緩IPF 患者肺功能下降，降低血清miR-21 水平。

尼達(dá)尼布對(duì)纖維細(xì)胞的增殖、遷移和成熟進(jìn)行抑制的機(jī)制有兩種，一種是通過對(duì)機(jī)體肥大細(xì)胞的激活進(jìn)行抑制，另一種是對(duì)PDGF、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）的下游信號(hào)通路進(jìn)行抑制[18]。此外在王旖然等[19]學(xué)者的一項(xiàng)Meta 分析中對(duì)尼達(dá)尼布能有效延緩患者病情發(fā)展進(jìn)程進(jìn)行了證實(shí)，此研究納入了4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和1 項(xiàng)隊(duì)列研究，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，尼達(dá)尼布組IPF 患者FVC 年下降的絕對(duì)值減少平均130 mL/年，F(xiàn)VC 占預(yù)計(jì)值百分比變化值較基線下降平均減少3.84%，尼達(dá)尼布組發(fā)生首次急性加重風(fēng)險(xiǎn)顯著降低47%，表明尼達(dá)尼布能夠延緩IPF 患者病情進(jìn)展，且大多數(shù)患者對(duì)尼達(dá)尼布耐受良好。吡非尼酮和尼達(dá)尼布在ILD的治療中作用顯著，但抗纖維化藥物在使用過程中還會(huì)存在聯(lián)合使用策略與潛在的藥物相互作用、藥物選擇與藥物療程、藥物干預(yù)的時(shí)機(jī)等問題，因此，臨床在選擇抗纖維化藥物進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)結(jié)合患者具體情況選擇用藥。

2.3 激素治療早在20 世紀(jì)中葉，臨床治療IPF 患者就開始使用糖皮質(zhì)激素，往往單獨(dú)使用或聯(lián)合免疫抑制劑使用，并在2000 年的一次IPF 國際專家共識(shí)上，成為IPF治療的推薦藥物。但隨著臨床研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤加N-乙酰半胱氨酸的三聯(lián)治療會(huì)加重患者病情，因此在2015 年的IPF 指南中強(qiáng)烈不推薦使用糖皮質(zhì)激素單藥及含有糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)療法。此外，國內(nèi)研究證實(shí)，對(duì)非纖維化型HP 患者使用糖皮質(zhì)激素治療，能對(duì)患者肺功能進(jìn)行一定改善，而對(duì)纖維化型的患者治療效果并不理想；此外，患者長期使用糖皮質(zhì)激素治療還會(huì)增加患者心血管事件、骨質(zhì)疏松癥、白內(nèi)障、糖尿病、體重增加等情況發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[20]。且近幾年，并沒有與糖皮質(zhì)激素治療PF-ILD 患者的相關(guān)研究，因此，臨床在對(duì)患者使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，應(yīng)針對(duì)患者病情及身體狀況選擇性的使用。

2.4 生物制劑治療目前，臨床治療ILD 患者常用的生物制劑包括托西珠單抗（TCZ）和利妥昔單抗（RTX），兩種藥物均可能會(huì)對(duì)患者病情發(fā)展進(jìn)行干預(yù)，但臨床對(duì)其具體療效均無相關(guān)研究明確說明。

TCZ 屬于白細(xì)胞介素6（IL-6）受體拮抗劑的一種，具有抗炎和免疫抑制作用。單核細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞均能分泌IL-6，當(dāng)患者機(jī)體中血清IL-6 水平異常升高時(shí)，會(huì)直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)加劇，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，最終導(dǎo)致患者肺部發(fā)生纖維化?，F(xiàn)階段，TCZ 聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變（rheumatoid arthritis pulmonary interstitial disease，RA-ILD）患者應(yīng)用廣泛，不僅具有較高的安全性，且在穩(wěn)定患者肺功能方面具有一定效果，但患者仍有進(jìn)展性纖維化性惡化的風(fēng)險(xiǎn)，這與國外學(xué)者YAMAKAWA 等[21]研究結(jié)論相一致。TCZ 雖能對(duì)病情進(jìn)展起到延緩，但對(duì)PF-ILD 的療效還需深入研究。

RTX 抑制纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及膠原蛋白的產(chǎn)生，是通過清除B 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用實(shí)現(xiàn)的，B 淋巴細(xì)胞表面的跨膜蛋白CD20 是RTX 的靶向目標(biāo)。在臨床對(duì)RA-ILD患者的治療中，RTX能起到改善和穩(wěn)定患者肺功能作用，且對(duì)于非IPF 的ILD 患者，其也具有一定的效果，但對(duì)RTX 治療PF-ILD 效果還未有研究明確其結(jié)果。

3 非藥物治療

臨床除了對(duì)ILD 患者進(jìn)行藥物治療，還往往使用非藥物方式對(duì)患者進(jìn)行治療，其中被認(rèn)為是治愈ILD 包括PF-ILD 患者的唯一方法就是肺移植。對(duì)于病情迅速惡化、肺功能嚴(yán)重受損、現(xiàn)有藥物治療效果較差、日常生活較為困難、且預(yù)期壽命只有1～2 年，而無其他重要臟器衰竭的IPF 患者，可考慮進(jìn)行肺移植。臨床研究已經(jīng)證實(shí)，肺移植在改善患者生活質(zhì)量及延長IPF 患者生存時(shí)間方面作用顯著，且患者經(jīng)肺移植治療后5 年生存率在40%左右[22]。但患者需符合下列標(biāo)準(zhǔn)才能進(jìn)行：①6 個(gè)月內(nèi)FVC 下降>10%；②6 min 步行測驗(yàn)中患者的血氧飽和度下降最低可達(dá)至88%以下；③肺一氧化碳彌散量<39%；④胸部HRCT存有蜂窩狀改變（纖維指數(shù)>2）。此外，進(jìn)行肺移植具有BMI 限制、供體來源困難等各種問題，其中糖皮質(zhì)激素治療受患者BMI 的影響，這是由于激素治療會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生肥胖，且患者在肺移植之前使用激素治療會(huì)使患者發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。因此，臨床在對(duì)患者選擇合適治療方式時(shí)應(yīng)考慮各方面存在的問題，謹(jǐn)慎選擇。

4 小結(jié)與展望

現(xiàn)階段，臨床研究中還未發(fā)現(xiàn)能安全有效的治療PF-ILD 患者的靶向藥物或可行性方式。PF-ILD 在臨床特征及肺纖維化發(fā)病的機(jī)制方面與IPF 共性較高，因此，臨床治療PF-ILD 患者的方式仍借鑒IPF 治療方案。免疫抑制劑、抗纖維化藥物、糖皮質(zhì)激素、生物制劑均能對(duì)ILD 患者病情發(fā)展進(jìn)程進(jìn)行抑制，但有相關(guān)研究表明只有抗纖維化藥物能抑制PF-ILD患者FVC降低，另外幾種藥物對(duì)治療PF-ILD患者的有效性及安全性仍未明確，需要進(jìn)一步研究。因此臨床成功治療PF-ILD 的關(guān)鍵可能是抗纖維化藥物。此外肺移植被認(rèn)為是治愈ILD包括PF-ILD患者的唯一方法，但需要面臨BMI 限制、供體來源困難等的問題也較多。

臨床現(xiàn)階段仍通過對(duì)IPF 的了解和管理經(jīng)驗(yàn)來治療PF-ILD 疾病，未來還應(yīng)對(duì)PF-ILD 發(fā)病機(jī)制及早期危險(xiǎn)因素進(jìn)行更深入研究，并以早期抗纖維化或抗炎、抗纖維化聯(lián)合治療為側(cè)重點(diǎn)，對(duì)能抗纖維化藥物及能預(yù)測纖維化進(jìn)展的生物標(biāo)志物進(jìn)行詳細(xì)探究。