李 茁,宗 媛,馬 娟,張 鵬,曹 璐*

0 引言

侵襲性真菌病(Invasive fungal disease,IFD)是指真菌侵入人體,在組織、器官和血液中生長或繁殖,引起嚴(yán)重炎癥或組織損傷的疾病,是一種死亡率很高的深部真菌感染。近年來,由于糖皮質(zhì)激素、廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑等在臨床的廣泛使用,IFD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。ICU危重癥患者由于生理防御機(jī)能損傷或崩潰,更容易感染IFD,使原有疾病惡化,其總病死率超過80%[1]。

ICU患者最常見的侵襲性真菌感染部位為呼吸系統(tǒng)(71.4%)[2],其中常見的病原菌為曲霉菌[3]。2011年美國胸科學(xué)會(ATS)發(fā)表的《成人呼吸和危重癥患者真菌感染治療指南》中建議,一旦臨床考慮或診斷為IPA,必須盡快積極抗真菌治療[4]。2016年美國感染病學(xué)會(IDSA)發(fā)布的最新版本《曲霉感染治療臨床指南》建議伏立康唑作為IPA的首選治療藥物,替代和挽救療法包括兩性霉素B、伊曲康唑或卡泊芬凈,而伏立康唑聯(lián)合棘白菌素類藥物的聯(lián)合治療多用于IPA初始治療效果不佳時(shí)的挽救治療[5]。

目前,關(guān)于IPA治療方案的建議主要是基于血液系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤的患者,而是否適用于其他IPA患者(如ICU患者)仍然缺乏證據(jù)[6-7];鑒于ICU中IPA患者治愈率較低且死亡率較高,臨床醫(yī)生在治療時(shí)越來越傾向于選擇兩藥聯(lián)合[6]。有報(bào)道,臨床實(shí)踐中高達(dá)30%的IPA危重癥患者需要進(jìn)行挽救治療[6,8-9],但目前關(guān)于IPA的替代療法及兩藥聯(lián)合治療的用藥經(jīng)驗(yàn)較少,其療效和安全性方面有待研究。因此,本研究納入診斷為IPA的危重癥患者,比較伏立康唑單藥、卡泊芬凈單藥或伏立康唑+卡泊芬凈聯(lián)合治療的有效性和安全性,以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2020年1月至2022年1月入住陜西省人民醫(yī)院ICU的IPA患者。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液中檢出曲霉菌[10](主要為煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉等),且臨床診斷為IPA;③初始治療選擇伏立康唑單藥、卡泊芬凈單藥或同時(shí)使用伏立康唑和卡泊芬凈的聯(lián)合治療,劑量符合說明書及指南推薦;④抗真菌藥物單藥或聯(lián)合用藥療程≥3 d。排除標(biāo)準(zhǔn):①對卡泊芬凈或伏立康唑藥物過敏者;②妊娠患者;③合并其他嚴(yán)重感染性疾病者;④病歷資料不全或臨床檢驗(yàn)指標(biāo)缺失者。

1.3 研究方法 回顧性收集患者臨床資料:年齡,性別,基礎(chǔ)疾病,急性生理與慢性健康評分Ⅱ(Acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ),抗真菌治療的方案和療程,抗真菌治療前后的肝功能、腎功能、血常規(guī)及病程中記錄的其他相關(guān)不良反應(yīng)(Adverse drug reaction,ADR),抗真菌治療前后患者的癥狀、影像學(xué)、血?dú)庵笜?biāo)、氧合指數(shù)、真菌檢出及清除情況等,患者出院時(shí)的臨床治療結(jié)局等。根據(jù)初始抗真菌治療的方案分為伏立康唑單藥治療組、卡泊芬凈單藥治療組和伏立康唑+卡泊芬凈聯(lián)合治療組,并分別進(jìn)行對比分析(若患者在治療過程中更換抗真菌治療方案,則僅考慮初始方案并納入初始方案的臨床療效和安全性進(jìn)行分析),明確不同治療方案之間的療效及安全性。

1.4 療效和安全性判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 安全性 主要通過抗真菌治療前后肝功能、腎功能、血常規(guī)及其他相關(guān)ADR等指標(biāo)評價(jià)藥物的安全性。腎毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)為血肌酐水平至少上升0.55 mg/dl或升高值≥基線水平的50%[11]。肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TB)同時(shí)升高,且至少有1項(xiàng)超過其正常值上限2倍;或血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或結(jié)合膽紅素(CB)超過正常值上限2倍,并經(jīng)血清肝炎抗原抗體系統(tǒng)檢查、病史分析,排除各種類型病毒性肝炎和其他導(dǎo)致肝損害的原因[11-12]。全血細(xì)胞減少的診斷標(biāo)準(zhǔn)為使用抗真菌藥物治療后,引起白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)均低于正常范圍[13]。同時(shí)判定患者是否出現(xiàn)說明書中載明的其他ADR,如惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、視覺異常及低鉀血癥等。

1.4.2 有效性 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,臨床療效分為痊愈、顯效、無效3個(gè)級別[6]。痊愈:治療后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常,放射學(xué)檢查基本正常;顯效:治療后病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常,放射學(xué)檢查好轉(zhuǎn)>50%;無效:用藥后病情及影像學(xué)檢查無明顯好轉(zhuǎn)或有所加重,甚至死亡。藥物治療的總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入40例患者,單藥治療組34例,聯(lián)合用藥組6例。單藥治療組中,伏立康唑組22例,男14例,女8例,平均年齡(65.5±15.8)歲,平均療程(8.4±8.4) d,平均APACHEⅡ評分(15.8±7.2)分,最常見的基礎(chǔ)疾病為2型糖尿病和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD);卡泊芬凈組12例,男6例,女6例,平均年齡(66.5±15.0)歲,平均療程(9.6±5.7) d,平均APACHEⅡ評分(16.5±4.9)分,最常見的基礎(chǔ)疾病為COPD,其次為高血壓和2型糖尿病。聯(lián)合用藥組6例,男4例,女2例,平均年齡(71.8±13.2)歲,平均療程(7.0±2.8) d,平均APACHEⅡ評分(18.2±9.6)分,最常見的基礎(chǔ)疾病為COPD、腎衰竭和2型糖尿病。三組患者年齡(P=0.664)、性別(P=0.693)、平均療程(P=0.760)、基礎(chǔ)疾病及平均APACHEⅡ評分(P=0.066)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同治療方案間患者的一般資料比較

2.2 真菌培養(yǎng)結(jié)果 真菌培養(yǎng)結(jié)果顯示,煙曲霉菌是IPA患者最常見的致病菌,有25例患者培養(yǎng)出該菌,占62.5%;其次為黃曲霉菌,為12例(30.0%);構(gòu)巢曲霉菌最少,為3例(7.5%)。見表2。

表2 不同治療方案真菌培養(yǎng)結(jié)果[例(%)]

2.3 臨床療效 如表3所示,單藥治療組臨床總有效率為55.9%(19/34),略高于聯(lián)合用藥組(33.3%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.564);與卡泊芬凈組(41.7%)和聯(lián)合用藥組(33.3%)相比,伏立康唑組的臨床總有效率(63.7%)略高,但3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.280)。

表3 不同治療方案患者的療效對比[例(%)]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 聯(lián)合用藥組的ADR發(fā)生率最高,為83.3%,ADR包括全血細(xì)胞減少(3例,50.0%)和腎功能異常(2例,33.3%);伏立康唑組的ADR發(fā)生率為54.5%,其中腎功能異常4例(18.2%),肝功能異常3例(13.6%),低鉀血癥3例(13.6%),視覺異常1例(4.5%);卡泊芬凈組的ADR發(fā)生率為50.0%,其中肝功能異常3例(25.0%),腎功能異常2例(16.7%),低鉀血癥1例(8.3%)。結(jié)果顯示,無論單藥治療組與聯(lián)合用藥組相比,還是3組之間相比,總ADR(P=0.130,P=0.112)、腎功能異常(P=0.376,P=0.672)、肝功能異常(P=0.264,P=0.362)、視覺異常(P=1.000,P=0.657)及低鉀血癥(P=0.449,P=0.598)發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而聯(lián)合用藥組全血細(xì)胞減少發(fā)生率高于單藥治療組(P=0.008)。見表4。

表4 不同治療方案患者ADR發(fā)生率的比較[例(%)]

2.5 全因死亡率比較 單藥治療組全因死亡率(7/34,20.59%)低于聯(lián)合用藥組66.7%(P=0.020);3組間全因死亡率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。見表5。

表5 不同治療方案患者全因死亡率的比較[例(%)]

4 討論

IPA是ICU患者中最常見的IFD類型,其臨床癥狀不典型,主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣喘氣短、胸悶發(fā)熱等癥狀,與其他肺部感染性疾病的表現(xiàn)極為相似,易造成誤診、漏診[14]。IPA的病因較復(fù)雜,既往認(rèn)為其只發(fā)生在免疫狀態(tài)較差的患者中,但近年研究表明,免疫狀態(tài)良好的患者也可能發(fā)生IPA,且發(fā)病率呈逐年上升趨勢,需引起臨床醫(yī)生和藥師的關(guān)注[15]。

IPA的病情發(fā)展較快,死亡率更高,若未進(jìn)行積極救治,7～14 d內(nèi)可導(dǎo)致患者死亡[14]。因此,IPA治療的關(guān)鍵在于盡早明確診斷、及時(shí)抗真菌治療[16]。伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥物,通過抑制真菌漿膜的必需組分麥角甾醇的合成來破壞真菌細(xì)胞的完整性,從而達(dá)到抗真菌治療的效果[17-18],是IDSA推薦的IPA治療的首選用藥;卡泊芬凈是一種棘白菌素類藥物,通過抑制曲霉菌屬或念珠菌屬細(xì)胞壁的β(1,3)-D-葡聚糖來進(jìn)行抗真菌治療,是指南推薦的IPA的替代或補(bǔ)救治療藥物[7,19]。本研究納入的40例IPA患者中,大多數(shù)初始選擇伏立康唑單藥進(jìn)行治療,符合指南推薦;也有30%的患者因初始經(jīng)驗(yàn)性治療效果較好、依據(jù)患者入院時(shí)肝功能情況或醫(yī)生的用藥習(xí)慣和經(jīng)驗(yàn)選擇卡泊芬凈單藥進(jìn)行治療;而伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈的治療方案較少,僅6例。

本研究結(jié)果顯示,單藥治療與聯(lián)合治療的臨床有效率無顯著差異,此外,盡管伏立康唑單藥的臨床有效率略高于卡泊芬凈單藥及伏立康唑+卡泊芬凈聯(lián)合用藥,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與楊凌婧等[6]納入35例IPA危重癥患者的研究結(jié)果一致,該研究顯示,伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈與伏立康唑單藥治療相比,并未提高患者的臨床治療效果。關(guān)于卡泊芬凈治療IFD的安全性和有效性的Meta分析結(jié)果顯示,對于確診的IPA,卡泊芬凈單藥治療效果與伏立康唑單藥治療效果相當(dāng)[20],與本研究結(jié)果一致。各類抗真菌藥物ADR分析報(bào)告中,伏立康唑的ADR主要表現(xiàn)為視力異常、皮疹、肝腎功能異常和全血細(xì)胞減少[21],卡泊芬凈的ADR主要涉及全身系統(tǒng),包括轉(zhuǎn)氨酶升高、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐、發(fā)熱、皮疹、全血細(xì)胞減少等[22]。本研究中,單藥治療(伏立康唑單藥或卡泊芬凈單藥)與伏立康唑+卡泊芬凈聯(lián)合治療在總ADR、肝腎功能損傷、視力異常及電解質(zhì)代謝異常發(fā)生率方面,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但聯(lián)合用藥可顯著增加全血細(xì)胞減少發(fā)生率。因此,醫(yī)生和藥師應(yīng)加強(qiáng)對使用聯(lián)合治療方案的IPA危重癥患者血常規(guī)的監(jiān)測。此外,與單藥治療相比,伏立康唑+卡泊芬凈聯(lián)合治療可顯著增加患者的死亡率,但該結(jié)果反映的并不是聯(lián)合治療是全因死亡率的預(yù)測因子,而是認(rèn)為該結(jié)果與患者的合并疾病及疾病后續(xù)發(fā)展的嚴(yán)重程度相關(guān)。與單藥組比較,聯(lián)合治療組的平均APACHEⅡ評分略高,可能提示初始表現(xiàn)癥狀更嚴(yán)重(初始選擇聯(lián)合治療方案的患者通常疾病越嚴(yán)重),其全因死亡率越高。本研究結(jié)果顯示,初始選擇聯(lián)合治療并未改善患者的預(yù)后,未降低患者的全因死亡率,這與既往發(fā)表的研究結(jié)果一致[6]。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究為回顧性研究,數(shù)據(jù)的同質(zhì)性存在一定差別,并且有一些數(shù)據(jù)存在缺失,可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的偏倚;其次,納入單中心的研究數(shù)據(jù),研究結(jié)果受醫(yī)生診斷和治療水平的影響,導(dǎo)致研究結(jié)果的外推性可能受到限制;指南中推薦的替代療法,如兩性霉素B和伊曲康唑等抗真菌藥物治療,因本研究納入病例使用極少,考慮到數(shù)據(jù)偏倚的問題,未對其進(jìn)行分析,無法明確這些治療方案的療效和安全性;最后,本研究納入的患者數(shù)量有限,可能對研究結(jié)果造成一定影響。

綜上所述,單藥治療(伏立康唑單藥或卡泊芬凈單藥)與伏立康唑+卡泊芬凈的聯(lián)合治療在ICU的IPA患者中的臨床療效和總體安全性方面基本相當(dāng),但聯(lián)合治療會增加全血細(xì)胞減少的發(fā)生率,且并不會改善該類患者的全因死亡率及預(yù)后。因此,伏立康唑仍是危重癥IPA患者的首選治療藥物。卡泊芬凈具有較好的臨床療效和安全性,可有效替代伏立康唑用于該類患者。伏立康唑與卡泊芬凈的聯(lián)合治療不會改善危重癥IPA患者全因死亡率,不推薦作為該類患者的初始治療方案。未來需要更多隨機(jī)、對照、多中心、大樣本量的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證不同抗真菌治療方案在危重癥IPA患者中的療效和安全性。