王潔 嚴(yán)雪冰 陳玨 薛金俊

原發(fā)性卵巢鱗癌(primary ovarian squamous cell carcinoma,PSCC)很罕見,在所有類型的卵巢惡性腫瘤中發(fā)病率不足1%[1]。PSCC絕大部分為成熟囊性畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化,少數(shù)起源于卵巢Brenner瘤或子宮內(nèi)膜異位癥惡變,而無卵巢基礎(chǔ)疾病,由卵巢表面上皮組織鱗狀化生的單純PSCC是極為罕見的類型[2]。本文報(bào)道本院1例罕見的單純PSCC并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

病人為絕經(jīng)后女性,63歲。既往體健,無腫瘤家族史。2021年8月出現(xiàn)右下腹隱痛,進(jìn)行性加重,伴發(fā)熱,行抗感染治療療效差。2021-09-03至我院查胸腹部CT:右側(cè)附件占位,不規(guī)則形腫塊影,密度不均,局部見液性低密度影,直徑約8.5 cm,卵巢癌可能性大;大網(wǎng)膜污垢樣改變;腹盆腔少許積液(見圖1A)。腫瘤標(biāo)志物檢測:癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、鱗狀細(xì)胞抗原(SCC)、CA199水平均升高,CA153、甲胎蛋白(AFP)水平正常。宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查(TCT):非典型鱗狀細(xì)胞、p16/Ki-67雙染顯示p16單陽。胃鏡:慢性胃炎、胃多發(fā)息肉。腸鏡:直腸、結(jié)腸黏膜未見異常。

圖1 腹部CT影像

排除其他常見部位腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移情況,考慮為原發(fā)性卵巢癌。于2021-09-13行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)+結(jié)腸病灶切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)。術(shù)中見:無腹水,子宮正常大小,形態(tài)規(guī)整,右側(cè)卵巢腫瘤直徑6 cm粘連于闊韌帶后葉,右側(cè)輸卵管與右卵巢腫瘤粘連融合,與乙狀結(jié)腸粘連。術(shù)中冰凍:右附件惡性腫瘤;術(shù)后病理:ER(-),PR(-),p63(+),p40(+),CA125(-),CK7(部分+),Pax-8(-),CerbB-2(0),p53(+),Ki-67(60%熱點(diǎn)區(qū)域+)。右附件見類圓形腫物一枚,大小8 cm×5 cm×5.5 cm,切面均為灰白色,質(zhì)地中等。右卵巢中-高分化鱗狀細(xì)胞癌,癌組織呈巢狀排列,見有角化珠,部分區(qū)域見壞死。右輸卵管見癌組織累及。宮頸慢性炎伴鱗狀上皮增生。后病理送至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院會診:右卵巢中-低分化鱗狀細(xì)胞癌,灶區(qū)伴腺樣分化;腫瘤伴顯著壞死,輸卵管見癌累及;萎縮性宮內(nèi)膜;宮頸慢性炎。免疫組化:p63(+),Pax-8(-),CK7(部分+),p16(-),ER(-),PR(-)。卵巢沒有任何其他相關(guān)病變的證據(jù),包括畸胎瘤、子宮內(nèi)膜異位癥或Brenner瘤,左附件正常。因此,根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO2014),該病人被診斷為ⅡB期的單純PSCC。

術(shù)后病人反復(fù)訴下腹部隱痛、大便干結(jié)難解、少許便血,予對癥治療無緩解。2021-10-17復(fù)查胸腹部CT:卵巢癌術(shù)后改變,累及乙狀結(jié)腸;盆腔種植轉(zhuǎn)移;盆腔少許積液;結(jié)腸內(nèi)容物較多、干結(jié)(見圖1B)。術(shù)后短期內(nèi)盆腔轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),其中乙狀結(jié)腸受侵犯最明顯,引起便血、不完全機(jī)械性腸梗阻。立即行搶救性化療1個(gè)周期,結(jié)合病人一般體力狀況[體表面積1.18 m2,美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分1分],方案采用白蛋白紫杉醇100 mg第1天、第8天(180 mg/m2,每3周1次)和順鉑30 mg 第1～3天(75 mg/m2,每3周1次),無法聯(lián)合抗血管生成藥物?；熀蟀Y狀無緩解,復(fù)查SCC、CEA水平升高,且CT提示盆腔病灶增大增多。對病人的腫瘤組織進(jìn)行二代測序基因檢測,結(jié)果示:體細(xì)胞突變10個(gè)(TP53、PIK3CA、MSH6、TERT、LRP1B、KDM6A、LAMA2、ZFHX4、CYP2C8、ARID1A);胚系變異:在69個(gè)腫瘤易感基因中未檢測到胚系已知/疑似致病變異;腫瘤突變負(fù)荷(TMB):2.51 muts/Mb;微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS);細(xì)胞程序性死亡-配體1(PD-L1)蛋白表達(dá)(免疫組化):聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)(CPS)=2,陽性。2021-11-09調(diào)整為替雷利珠單抗200 mg化療前1 d+白蛋白紫杉醇200 mg第1天、100 mg第8天+順鉑30 mg第1～3天(每3周1次)方案治療,但化療期間出現(xiàn)腸道及肺部感染、真菌敗血癥,最終出現(xiàn)心肺功能衰竭。2021-12-03病人死亡,總生存期僅3個(gè)月。

2 討論

原發(fā)性卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)第二個(gè)最常見的惡性腫瘤,其中組織學(xué)類型為鱗狀細(xì)胞癌比例<1%[1]。大多數(shù)情況下,PSCC來源于成熟囊性畸胎瘤,囊性畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化發(fā)生率為0.17%～2%,其中80%以上轉(zhuǎn)化為鱗狀細(xì)胞癌[3]。其他來源見Brenner腫瘤或子宮內(nèi)膜異位癥惡變,僅由卵巢上皮組織化生的單純PSCC極為罕見。

轉(zhuǎn)移性卵巢癌占所有卵巢腫瘤的5%～6%,其中鱗癌占轉(zhuǎn)移性卵巢癌的2%,最常見的原發(fā)腫瘤是宮頸癌[4],但非常罕見,有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率Ⅰb期為0.22%,Ⅱa期為0.75%,Ⅱb期為2.17%[5]。研究發(fā)現(xiàn),近1/3的PSCC病人有早期或同時(shí)發(fā)生的宮頸上皮內(nèi)瘤變或原位鱗癌,故最廣泛接受的解釋是致癌刺激物引起的“場效應(yīng)”,即致癌刺激物在組織學(xué)或胚胎學(xué)相似的組織中引起同步或異時(shí)性腫瘤形成[4,6],而不考慮宮頸鱗癌卵巢轉(zhuǎn)移。有研究提出,人乳頭瘤病毒(HPV)感染能引起“場效應(yīng)”[7-9],是常見致癌因子,通過編碼E6和E6相關(guān)蛋白,使得野生型p53蛋白降解失活[10]。Lwasa等[11]對21例畸胎瘤惡化的卵巢鱗癌病人進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)14例(66.6%)鱗狀細(xì)胞中觀察到p53蛋白過表達(dá),4例(19.0%)發(fā)生TP53基因的點(diǎn)突變;18例(85.7%)觀察到p16蛋白表達(dá)下降,11例(52.4%)發(fā)生p16基因改變(高甲基化和點(diǎn)突變),提出p53和p16-Rb通路的改變有助于囊性畸胎瘤到卵巢鱗癌的惡性轉(zhuǎn)化。其他參與腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制可能有復(fù)雜染色體畸變、Cox-2表達(dá)、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[10]。本病例腫瘤免疫組化:p53(+)、p16(-),存在TP53突變,預(yù)示著p53和p16-Rb通路可能也在單純PSCC發(fā)生過程中起到重要作用。

國內(nèi)外報(bào)道了38例PSCC[1,2,4,6-9,12-29]。有32例獲得了隨訪信息,隨訪時(shí)間為9 d至14年,其中死亡19例,無瘤存活10例,帶瘤存活3例。不同分期病人的生存曲線見圖2,表明FIGO分期是一個(gè)重要的預(yù)后因素(P=0.000 2)。早期病人在最佳腫瘤切除術(shù)后可以達(dá)到治愈。晚期(Ⅲ～Ⅳ期)病人即使在積極的手術(shù)、放療、化療等聯(lián)合治療手段下,仍無法長期存活,中位生存期僅6個(gè)月,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于上皮型卵巢腫瘤病人。

圖2 不同F(xiàn)IGO分期病人的生存曲線

本病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的38例病人中,發(fā)病年齡為14～90歲,平均(51.7±16.2)歲;腫瘤平均直徑為10.3 cm(1.5～26 cm);84.6%(33/39)的病人腫瘤發(fā)生在單側(cè)卵巢,15.4%(6/39)為雙側(cè)卵巢受累;單純PSCC的術(shù)前主要癥狀為腹痛腹脹、發(fā)熱、腹部腫塊,其他癥狀有咳嗽、陰道或直腸出血、腿痛,均為腫瘤相關(guān)性。還有3例病人無癥狀,在體檢中發(fā)現(xiàn)。

多項(xiàng)研究肯定了血清SCC水平在成熟囊性畸胎瘤惡化成卵巢鱗癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值[30-32],然而對單純PSCC的腫瘤標(biāo)記物研究未見報(bào)道。包括本報(bào)道共有4篇報(bào)道發(fā)現(xiàn)SCC在疾病診療過程中存在與病情變化相一致的動態(tài)改變,提示SCC在單純PSCC的術(shù)前診斷和病情監(jiān)測中具有肯定的臨床價(jià)值。

有證據(jù)表明,術(shù)后放療不能改善PSCC晚期病人的預(yù)后,但化療可以延長病人的生存期[25, 31],而目前尚無公認(rèn)的輔助化療方案。在眾多囊性畸胎瘤轉(zhuǎn)化的卵巢鱗癌研究中,Li等[3]認(rèn)為含鉑化療方案可以提高病人總體生存率,最常用的全身化療方案是紫杉醇/鉑類[6]。由于單純PSCC的極其罕見性以及診斷偶然性,其最佳治療方法仍不清楚。本病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中所有病人均接受手術(shù)切除,主要為子宮和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)?；煼桨妇捎煤K為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療,10例病人采用紫杉醇聯(lián)合鉑類方案,其中6例病人采用該化療方案有效,有效率達(dá)60%?？紤]到腫瘤生物學(xué)特性,筆者認(rèn)為單純PSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療可與畸胎瘤惡化的卵巢鱗癌類似,參照卵巢上皮癌,包括全面分期手術(shù)和最大程度減瘤手術(shù),以及選用紫杉醇/鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療方案。對于腫瘤高負(fù)荷或復(fù)發(fā)疾病的病人采用更積極的治療方案,從其他部位的鱗狀細(xì)胞癌研究中推斷,化療聯(lián)合表皮生長因子受體(EGFR)/血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑、程序性死亡受體1(PD1)/PD-L1免疫抑制劑,可能增加治療療效,已有文獻(xiàn)報(bào)道了生存獲益[33-34]。

本病例中,病人行腫瘤根治性切除術(shù),術(shù)后不足1個(gè)月出現(xiàn)盆腔廣泛轉(zhuǎn)移,腫瘤快速生長,且對白蛋白紫杉醇和順鉑的聯(lián)合化療方案無效,認(rèn)為其存在固有耐藥性?；熌退幍姆肿訖C(jī)制有多方面,包括轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、癌基因(EGFR、PI3K/Akt、Erk和NF-κB)、腫瘤抑制基因(p53)、線粒體改變、DNA修復(fù)、自噬、EMT、腫瘤干細(xì)胞和外泌體[35]。TP53突變可導(dǎo)致p53表達(dá)缺失或突變型p53蛋白的產(chǎn)生。本病例中檢測出TP53突變,p53(+),預(yù)示著機(jī)體表達(dá)突變型p53蛋白,大量突變型p53蛋白失去野生型功能,獲得促進(jìn)腫瘤發(fā)生及持續(xù)增殖、抗細(xì)胞凋亡、化療耐藥、激活侵襲和轉(zhuǎn)移等功能[36]。另有報(bào)道EMT在單純PSCC的腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著作用[25],EMT可促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的形成,而腫瘤干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)多種機(jī)制,如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體、缺氧、活性氧生成和EMT來促進(jìn)化療耐藥性[37]。Deng等[38]發(fā)現(xiàn),通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路,逆轉(zhuǎn)EMT,可降低卵巢上皮癌細(xì)胞中腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá),減弱化療耐藥性。本病例中存在PIK3CA突變,可激活PI3K/Akt/mTOR信號通路,促進(jìn)化療耐藥性。故從基因上看,腫瘤增殖迅速,對化療耐藥,其中TP53、PIK3CA突變起到重要作用,而其他基因發(fā)揮的作用需進(jìn)一步研究。

Cooke等[39]研究發(fā)現(xiàn),畸胎瘤惡化的卵巢鱗癌中TP53、PIK3CA和CDKN2A的突變率高,其突變頻率與肺鱗狀細(xì)胞癌相似,推測卵巢鱗癌可以像肺鱗癌一樣受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑,并且目前也有治療成功的病例報(bào)道[34]。本病例二代測序結(jié)果顯示,TP53、PIK3CA突變,TMB及PD-L1表達(dá)偏高,提示免疫治療可能有所獲益。然而病人未到免疫治療評估時(shí)間窗即死亡,故無法評估免疫治療的效果。

總之,單純PSCC是一種極其罕見的惡性腫瘤,主要見于絕經(jīng)后女性。FIGO分期Ⅰ期病人的預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于晚期病人。但大多數(shù)病人確診時(shí)即為晚期,盡管采用手術(shù)、放療、化療的聯(lián)合治療手段,生存期仍很短。由于罕見的發(fā)病率,大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)不可行,無法研究病人的最佳治療手段,建議進(jìn)一步研究單純PSCC的基因組特征,了解腫瘤的分子機(jī)制,或許可從中尋找到治療靶點(diǎn)及選擇使用相應(yīng)的靶向或免疫藥物來延長晚期病人的生存期。