吳旭明 柯先金 孫波 孫振杰

腦卒中已成為全球長(zhǎng)期致殘率和致死率疾病的主要原因,在我國(guó)已成為第一大死因[1-2]。當(dāng)今急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)最有效的治療方法仍是靜脈溶栓和介入機(jī)械取栓開通血管,使缺血腦組織血流復(fù)流,挽救缺血半暗帶。我國(guó)目前3～6 h時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓藥物為重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)和尿激酶。然而,靜脈溶栓具有開通血管效率低、溶栓后出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)、再栓塞和缺血再灌注損傷等劣勢(shì)[3]。其中,導(dǎo)致病人溶栓率低的主要因素為HT和時(shí)間窗窄。研究發(fā)現(xiàn),HT發(fā)生率大約為5%～10%[4],嚴(yán)重出血增加了病人預(yù)后差和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此,早期快速預(yù)測(cè)和識(shí)別靜脈溶栓后HT的影響因素至關(guān)重要,這有利于合理篩選靜脈溶栓病人,提高溶栓效率,降低病人的致殘率和死亡率。

研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)激性高血糖與腦卒中的嚴(yán)重程度和預(yù)后具有相關(guān)性[5],但是由于卒中病人群體差異以及同時(shí)合并其他疾病,也有研究得出陰性結(jié)果[6]。因此,有學(xué)者提出了應(yīng)激性血糖升高比值(stress hyperglycemia ratio,SHR)作為評(píng)估應(yīng)激血糖的新參數(shù),其排除了基礎(chǔ)血糖水平的影響,且該指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定可靠。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明,高SHR增加急性腦卒中病人血管開通后HT、死亡率和感染率[7]。HbA1c反映了機(jī)體2～3個(gè)月的平均血糖水平,能夠反映卒中病人發(fā)病前長(zhǎng)期血糖水平。本研究旨在探討SHR及HbA1c與AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT是否存在相關(guān)性,為今后臨床實(shí)踐和建立預(yù)測(cè)臨床模型提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2020年12月連云港市第一人民醫(yī)院和江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院接受rt-PA靜脈溶栓的234例老年AIS病人的臨床資料。所有納入研究病人均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[8]和《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn),且符合靜脈溶栓適應(yīng)證并完成了rt-PA靜脈溶栓治療;所有病人住院期間均行頭顱CT或MRI檢查,評(píng)估有無HT。排除腦出血、腦靜脈系統(tǒng)血栓、腦腫瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦外傷的病人。依據(jù)病人住院期間是否出現(xiàn)HT,分為HT組和非HT組。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(LW-20211107001-01和KY2021K1005)。

1.2 研究方法

1.2.1 收集病人的臨床基線特征資料:包括年齡、性別、既往史[高血壓、糖尿病、高脂血癥、發(fā)病前口服抗血小板藥物、冠心病、心房顫動(dòng)(房顫)、腦卒中、吸煙史、飲酒史]、溶栓時(shí)血壓、溶栓前NIHSS評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[FPG、HbA1c、肌酐、UA、Hcy、TC、TG、HDL-C、LDL-C和D-二聚體(D-dimer,DDI)]。

1.2.2 rt-PA靜脈溶栓治療:rt-PA(德國(guó)勃林格殷格翰公司)0.9 mg/kg,10%的劑量先1 min內(nèi)靜脈推注,余下劑量1 h內(nèi)持續(xù)靜脈泵完,最大劑量不超過90 mg。

1.2.3 梗死部位、梗死面積大小及TOAST分型:根據(jù)梗死部位分為前循環(huán)、后循環(huán)和前后循環(huán)均累及;根據(jù)梗死面積大小分為大面積梗死和小面積梗死,梗死面積小于腦葉的一半為小面積梗死,超過腦葉的一半為大面積梗死[10];TOAST分型[11]分為:大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中(large atherosclerotic stroke,LAA)、小動(dòng)脈閉塞性卒中(small arterial occlusive stroke,SAA)、心源性腦栓塞(cardiogenic cerebral embolism,CE)、其他原因所致的缺血性卒中(ischemic stroke of other determined etiology,SOE)和不明原因的缺血性卒中(ischemic stroke of unknown etiology,SUE)。

1.2.4 SHR計(jì)算:采集病人入院后FPG和HbA1c檢查結(jié)果。SHR=FPG(mmol/L)/(1.59×HbA1c-2.59),其中1.59×HbA1c-2.59代表病人前3個(gè)月的估計(jì)平均血糖。

2 結(jié)果

2.1 入組病人的臨床基線資料 本研究共納入234例病人,年齡60～93歲,男143例,女91例,其中HT組50例,非HT組184例。2組年齡、溶栓前NIHSS評(píng)分、FPG、HbA1c水平,房顫、TOAST分型和大面積梗死比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 HT組和非HT組的臨床基線資料比較

2.2 多因素Logistic回歸分析老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的危險(xiǎn)因素 以病人是否發(fā)生HT為因變量,將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及SHR作為自變量納入多因素Logistic回歸分析模型,結(jié)果表明:高水平SHR(OR=39.443,95%CI:1.847～842.343)、HbA1c(OR=1.777,95%CI:1.091～2.859)以及大面積梗死(OR=3.093,95%CI:1.359～7.036)是老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析老年AIS病人靜脈溶栓后HT的影響因素

2.3 HbA1c、SHR及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示,HbA1c、SHR及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC分別為:0.631(95%CI:0.541～0.721,P=0.005)、0.656(95%CI:0.654～0.748,P=0.001)、0.741(95%CI:0.665～0.816,P<0.001),見圖1。HbA1c聯(lián)合SHR預(yù)測(cè)的AUC顯著大于兩指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

圖1 HbA1c、SHR及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的ROC曲線

3 討論

rt-PA靜脈溶栓能有效開通血管使AIS病人明顯獲益,但溶栓后HT也是其主要的嚴(yán)重并發(fā)癥。目前已知影響溶栓后HT的因素較多,如高齡、房顫、梗死面積大、發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分高等因素[12-14]。本研究也發(fā)現(xiàn),大面積梗死是老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但并未發(fā)現(xiàn)高齡、基線NIHSS評(píng)分高、TOAST分型、梗死部位和房顫是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這可能與樣本量有關(guān)。

Mazya等[15]研究發(fā)現(xiàn),入院時(shí)血糖增高是缺血性腦卒中病人發(fā)生HT的預(yù)測(cè)因素。對(duì)于急性前循環(huán)大血管閉塞機(jī)械取栓后血管開通病人,入院時(shí)血糖升高也是其顱內(nèi)出血和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[16]。雖然本研究中2組FPG水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,高FPG并不是老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而高水平的SHR是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這是因?yàn)镾HR校正了基線血糖水平的影響,更能反映應(yīng)激時(shí)血糖升高的水平。持續(xù)性血糖升高導(dǎo)致HT相關(guān)的病理生理機(jī)制可能為:一方面,腦卒中在缺血再灌注損傷早期,高血糖促使組織產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS),加劇血腦屏障(blood brain barrier,BBB)破壞,導(dǎo)致梗死后HT和血管源性水腫[17-18]。另一方面,腦卒中后激活腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子,促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)蛋白(matrix metallopeptidase,MMP)過表達(dá),從而加劇了BBB的通透性,進(jìn)一步促使外周免疫細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi),使腦內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng),腦組織損傷更加嚴(yán)重,尤其是處于高血糖狀態(tài)下這種免疫反應(yīng)更加劇烈[19]。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),高HbA1c水平是老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高HbA1c水平反映了病人長(zhǎng)期血糖控制不佳,而長(zhǎng)期高血糖對(duì)腦微血管造成損傷也是HT發(fā)生的重要影響因素。因此,患有糖尿病或無糖尿病病人在AIS初期血糖升高均應(yīng)管理好血糖,這利于降低HT的風(fēng)險(xiǎn)和改善病人的預(yù)后。本研究進(jìn)一步通過ROC曲線分析得出,SHR聯(lián)合HbA1c能預(yù)測(cè)老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT風(fēng)險(xiǎn)(AUC=0.741)。且SHR和HbA1c檢測(cè)方便、價(jià)格低廉且穩(wěn)定性高,這將為今后臨床實(shí)踐和建立臨床預(yù)測(cè)HT風(fēng)險(xiǎn)模型提供有力的理論依據(jù)。

本研究尚存在一定局限性。首先,本研究為回顧性研究且樣本量偏小,未來仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證。其次,HT可以是急性腦卒中病人自然轉(zhuǎn)歸的結(jié)果,因此,本研究難以排除某些不是因?yàn)槿芩ǘ锌赡馨l(fā)生HT的病人。最后,導(dǎo)致rt-PA靜脈溶栓后HT的因素較多,不能排除因素間交互作用的可能,且本研究不能窮盡所有的因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。