李明艷，史威力，段紅艷，，3*

1.450003 河南省鄭州市，河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院國際醫(yī)療中心

2.450003 河南省鄭州市，河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院全科醫(yī)學科

3.450003 河南省鄭州市，河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院老年醫(yī)學科

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一，數(shù)據(jù)顯示美國死于CVD 者超過總死亡人數(shù)的1/4，美國每年約有605000人新發(fā)心肌梗死、610000 人新發(fā)腦卒中［1-2］。我國CVD 防治工作雖已取得初步成效，但仍面臨嚴重挑戰(zhàn)，CVD 患病率和死亡率仍處于上升階段，CVD 死亡人數(shù)占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，高于腫瘤及其他疾病，居首位，CVD 住院費用增速遠高于國內(nèi)生產(chǎn)總值增速［3-4］。小劑量阿司匹林是CVD 一級預(yù)防和二級預(yù)防的基本用藥，多年來被廣泛用于臨床，多項隨機對照試驗（RCTs）和薈萃分析證實了其在CVD 二級預(yù)防中的獲益。然而，阿司匹林在CVD 一級預(yù)防中的應(yīng)用存在爭議。因此，2022 年4 月美國預(yù)防臨床服務(wù)指南工作組（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF）進行了新證據(jù)的系統(tǒng)回顧，并按年齡、性別、開始服用阿司匹林的年齡（40～49、50～59、60～69 歲和70～79 歲）和基線10 年CVD 風險進行模擬建模，在2016 版的基礎(chǔ)上，更新并發(fā)布了《阿司匹林用于預(yù)防心血管疾病的推薦聲明》［2］。本文結(jié)合我國實際，對該最新推薦予以解讀，為我國阿司匹林用于CVD 的一級預(yù)防提供參考。

1 2022 USPSTF《阿司匹林用于預(yù)防心血管疾病的推薦聲明》的推薦建議

1.1 適用人群

≥40 歲、無CVD 癥狀/體征或CVD 事件（包括心肌梗死或卒中史），且無高出血風險的成年人，如消化道潰瘍、近期出血、其他增加出血風險的疾病狀況或合并藥物。

1.2 推薦意見

10 年CVD 風險≥10%的40～59 歲成年人：是否啟動低劑量阿司匹林進行CVD 一級預(yù)防因人而異，應(yīng)該基于醫(yī)患共同決策，權(quán)衡潛在益處和危害后進行個體化決策（C 級推薦）?！?0 歲成年人：不推薦啟動低劑量阿司匹林進行CVD 一級預(yù)防（D 級推薦）。

1.3 實踐應(yīng)用

1.3.1 CVD 風險評估：采用美國心臟病學會（ACC）/美國心臟學會（AHA）的匯集隊列方程（Pooled Cohort Equations，PCE）估測10 年CVD 風險［5］。該公式考慮了年齡、膽固醇水平、收縮壓水平、降血壓治療、是否合并糖尿病和吸煙狀況，并將CVD 的結(jié)局如心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中和卒中相關(guān)性死亡作為結(jié)果。其中，高齡是CVD 的較強風險因素之一。盡管女性患者某些CVD（如卒中）的死亡率更高，但男性患CVD年齡更早，總體CVD 風險更高。此外，CVD 風險也因種族和民族而異，黑種人CVD 患病率最高［6］。

1.3.2 出血風險評估：無論是否使用阿司匹林，胃腸道出血、顱內(nèi)出血和出血性卒中的風險隨著年齡的增長而增加。其他出血危險因素，如男性、糖尿病、胃腸道疾病史（如消化性潰瘍）、肝病、吸煙和血壓升高；以及某些藥物，如非甾體抗炎藥、類固醇激素和抗凝藥物的使用會增加出血風險［7-10］。在決定啟動或繼續(xù)阿司匹林治療時應(yīng)考慮以上危險因素。

1.3.3 醫(yī)患共同決策：研究表明，即便是對于10 年CVD 風險≥10%的40～59 歲人群，阿司匹林一級預(yù)防的凈獲益很小，因此充分尊重患者的意愿和偏好，推薦進行醫(yī)患共同決策［2］。對于更關(guān)注于降低CVD 事件的患者，建議啟動小劑量阿司匹林進行CVD 的一級預(yù)防；而對于更擔憂出血風險或者每日服藥負擔的患者，不建議啟動小劑量阿司匹林進行CVD 的一級預(yù)防。

1.4 推薦劑量

低劑量（≤100 mg/d）和其他劑量（50～500 mg/d）的阿司匹林在CVD 一級預(yù)防中的益處是相似的，目前美國臨床實踐中常用的劑量是81 mg/d。

1.5 停藥年齡

沒有出血高風險因素的患者很少發(fā)生出血事件。對于已經(jīng)開始使用阿司匹林的患者，如果沒有出血事件，凈收益隨著時間的推移而繼續(xù)增加。然而，隨著年齡的增長，出血風險逐漸增加，凈收益會逐漸減少，考慮在75 歲左右停止使用阿司匹林。正在服用阿司匹林的患者未經(jīng)咨詢臨床醫(yī)生不應(yīng)擅自停用。臨床醫(yī)生需要考慮年齡、CVD 風險和出血風險、患者自身意愿以及服用阿司匹林的原因，決定是否繼續(xù)服用阿司匹林。

2 2022 USPSTF 更新要點及其與2016 年推薦［11］的對比

2022 年USPSTF 修改了阿司匹林推薦開始使用的年齡和等級，推薦≥40 歲（而非50 歲）且CVD 風險≥10%的成年人啟動阿司匹林的應(yīng)用；強調(diào)根據(jù)個人意愿，有選擇地啟動阿司匹林的使用；對于60 歲或以上的成年人，不建議啟動阿司匹林進行CVD 一級預(yù)防（表1）。

表1 2022 年USPSTF 更新要點與2016 年［11］推薦對比Table 1 Highlights of the 2022 USPSTF update compared to the 2016 recommendations

3 阿司匹林在CVD 一級預(yù)防中的證據(jù)回顧及凈獲益

2022 年USPSTF 系統(tǒng)回顧了阿司匹林用于CVD 一級預(yù)防的最新證據(jù)，并通過微觀模擬模型進行決策分析，根據(jù)年齡、性別和CVD 風險水平分層，評估應(yīng)用阿司匹林進行CVD 一級預(yù)防的利和弊，該模型采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life-years，QALYs）和獲得生命年作為凈獲益的主要評價指標，這種評價方法將心血管結(jié)局和出血結(jié)局折合成單一生活質(zhì)量指標，使凈獲益呈現(xiàn)得更加簡明清晰［2］。

3.1 阿司匹林在CVD 一級預(yù)防中的獲益

2022 年USPSTF 回顧總結(jié)了阿司匹林用于CVD 一級預(yù)防的最新證據(jù)并更新了USPSTF 薈萃分析，共納入13 項RCTs 研 究［10，12-13］，161680例平均年齡53～74歲的患者，結(jié)果顯示：每日或隔日服用小劑量阿司匹林（≤100 mg）可以降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中的風險，但不降低CVD 死亡和全因死亡風險。另一項納入11 項RCTs 研究（n=134470）的薈萃分析也顯示小劑量阿司匹林可以降低非致死性心肌梗死（OR=0.88，95%CI=0.80～0.96）和非致死性卒中的風險（OR=0.88，95%CI=0.78～1.00），但并不降低CVD死亡風險（OR=0.95，95%CI=0.86～1.05）。同樣，一項納入5 項RCTs 研究（n=54947）的薈萃分析顯示，小劑量阿司匹林可以降低非致死性缺血性卒中的風險（OR=0.88，95%CI=0.78～1.00）。致死性心血管事件并不常見，因此薈萃分析結(jié)果顯示，服用小劑量阿司匹林隨訪3.6～10.1 年后，致死性心肌梗死、致死性卒中、CVD 死亡和全因死亡的發(fā)生并沒有降低。雖然沒有證據(jù)表明基線CVD風險對阿司匹林一級預(yù)防獲益的影響，但普遍認為CVD 風險高的人群獲益更大。

3.2 阿司匹林在CVD 一級預(yù)防中的出血危害

2022 年USPSTF 匯總了14 項有關(guān)CVD 一級預(yù)防的RCTs，以評估阿司匹林的出血危害，研究的終點為各種出血，包括所有大出血（定義為顱內(nèi)出血、胃腸道大出血或其他部位大出血）、胃腸道大出血（定義為需要輸血、住院或?qū)е滤劳龅奈改c道出血）、顱外出血（定義為非顱內(nèi)的大出血）、出血性卒中和顱內(nèi)出血（定義為出血性卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下出血）［10，12］。

一項納入10 項研究的薈萃分析（n=119130）顯示：阿司匹林（≤100 mg/d）使消化道出血風險增加58%（OR=1.58，95%CI=1.38～1.80）。另一項納入11 項研究的薈萃分析（n=134470）顯示：阿司匹林使顱內(nèi)出血風險增加了31%（OR=1.31，95%CI=1.11～1.54）。小劑量阿司匹林沒有增加致死性出血性卒中的風險［10，12］。雖然，研究顯示阿司匹林的出血風險與年齡、性別、族裔、糖尿病及CVD 風險水平無關(guān)，其常在剛開始服用的短期內(nèi)迅速增加。但是，隨著年齡的增長，尤其是≥60 歲的成年人，出血絕對風險以及出血造成的危害顯著增加。由于阿司匹林一級預(yù)防試驗中觀察到的致命性胃腸道出血數(shù)量非常少，且報道不一致，阿司匹林是否增加致命的胃腸道出血風險尚不明確。

3.3 阿司匹林在CVD 一級預(yù)防中的凈獲益

除了系統(tǒng)回顧阿司匹林用于CVD 一級預(yù)防的RCTs之外，2022 年USPSTF 還進行了模擬建模來評估其一級預(yù)防的凈獲益［14-15］，該模型按年齡、性別、開始服用阿司匹林的年齡（40～49、50～59、60～69 歲和70～79 歲）和基線10 年CVD 風險（5%～20%）進行評估，結(jié)果表明：（1）40～59 歲10 年CVD 風險≥10%的人群，開始服用阿司匹林后QALYs 和獲得生命年具有適度凈獲益；（2）60～69 歲人群開始使用阿司匹林會有小幅增加或減少Q(mào)ALYs（根據(jù)CVD 風險水平而異），但獲得生命年通常減少；（3）無論CVD 風險水平如何，70～79 歲人群開始使用阿司匹林會導(dǎo)致QALYs 和獲得生命年的損失。因此，2022 年USPSTF 認為，阿司匹林一級預(yù)防對于10 年CVD 風險≥10%的40～59 歲人群有很小的凈獲益，對≥60 歲以上人群則沒有凈獲益。見表2。

表2 不同年齡組人群終身服用阿司匹林一級預(yù)防凈效益Table 2 Net benefit of lifetime aspirin use for primary prevention in different age groups

進一步評估持續(xù)使用阿司匹林至65、70、75、80歲或85 歲的終生凈獲益時，建模數(shù)據(jù)表明，在75～80歲之后持續(xù)使用阿司匹林的終生凈獲益幾乎沒有增加。需要注意的是，60 歲或70 歲的人群，繼續(xù)使用阿司匹林與開始啟用阿司匹林的凈獲益是不同的?？赡茉蛟谟?，與60～70 歲才評估為CVD 高風險的患者相比，40～50 歲就評估為CVD 高風險的患者，更符合阿司匹林一級預(yù)防的指征，對其繼續(xù)服用阿司匹林獲益才會更高。

4 新聲明對我國阿司匹林CVD 一級預(yù)防工作的啟示

近年來，由于戒煙、降血壓和使用他汀類藥物等其他CVD 一級預(yù)防措施的廣泛應(yīng)用，CVD 風險顯著降低，阿司匹林一級預(yù)防的獲益-風險比有所下降，尤其是隨著ASPREE［13］、ASCEND［16］、ARRIVE［17］等研究結(jié)果的發(fā)布，阿司匹林一級預(yù)防的地位不斷受到?jīng)_擊。ASPREE 研究是一項主要由美國國立衛(wèi)生研究院資助的隨機雙盲安慰劑對照試驗，招募了19114 名70 歲以上的社區(qū)居民，結(jié)果顯示：與安慰劑相比，小劑量阿司匹林作為老年人的一級預(yù)防策略導(dǎo)致大出血風險顯著增加，而CVD 風險并未顯著降低，每天服用阿司匹林的健康老年人全因死亡率更高（主要歸因于癌癥相關(guān)的死亡）［13］。ASCEND 研究納入了15480 例1 型或2 型糖尿病患者，結(jié)果顯示：對于無明顯CVD 的糖尿病患者，阿司匹林能夠預(yù)防嚴重心血管事件，但會增加大出血事件的發(fā)生，阿司匹林的絕對獲益很大程度上被出血危害抵消［16］。ARRIVE 研究共納入1.2 萬余例存在多種心血管危險因素，但無心血管事件或心律失常病史的受試者，結(jié)果表明：對于無CVD 的中危人群，阿司匹林用于CVD 一級預(yù)防的獲益并不明顯，反而可能增加患者胃腸道出血風險［17］。隨著這些研究結(jié)果的發(fā)布，阿司匹林一級預(yù)防必須謹慎啟動的理念逐漸深入人心，因此多國相繼更新了阿司匹林一級預(yù)防的指南。

4.1 CVD 危險分層的綜合評估

CVD 是多種危險因素共同作用的結(jié)果，各種危險因素的協(xié)同作用顯著增加CVD 風險，總體風險評估是CVD 一級預(yù)防的基礎(chǔ)，在制定干預(yù)措施之前應(yīng)進行全面的CVD 風險評估。2022 年USPSTF 仍然采用ACC/AHA 的PCE 進行10 年CVD 風險評估，這一風險評估模型主要針對美國人群為對象，且評估結(jié)果為估測結(jié)果，存在一定的誤差，并不適合我國人群。目前，我國對18～75 歲的成年人，主要采用基于我國人群長期隊列研究建立的“中國成年人心血管一級預(yù)防風險評估流程圖”進行CVD 風險評估和危險分層［18］。對不同的風險等級給予相應(yīng)強度的干預(yù)措施，可以提高干預(yù)效果，避免過度治療可能造成的危害，同時優(yōu)化醫(yī)療資源配置，合理使用醫(yī)療費用。目前各國有關(guān)阿司匹林CVD 一級預(yù)防推薦的危險分層是一致的，均為10 年CVD 風險≥10%的人群［2，19-20］。

4.2 啟動阿司匹林一級預(yù)防的年齡之爭

2022 年USPSTF 首次啟用了微觀模擬模型來指導(dǎo)阿司匹林CVD 一級預(yù)防的策略選擇，并將QALYs 和獲得生命年作為臨床獲益的評價指標，受益程度顯示得簡單清晰，非常方便臨床醫(yī)生理解和掌握。微觀模擬模型顯示只有40～59 歲10 年CVD 風險≥10%的人群，開始服用阿司匹林后QALYs 和獲得生命年具有適度的臨床凈獲益，再次確定了CVD 高危人群仍可從阿司匹林一級預(yù)防中獲益。因此，新推薦修改了阿司匹林推薦使用的年齡和等級，推薦40 歲而非50 歲作為阿司匹林一級預(yù)防的啟動年齡。

2022 年USPSTF 微觀模擬模型顯示≥60 歲人群幾乎沒有臨床凈獲益，60 歲以上不建議啟動阿司匹林一級預(yù)防。但是，在中國鄞州電子健康檔案研究（Chinese Electronic Health Records Research in Yinzhou，CHERRY）［21］中，采用馬爾可夫（Markov）模型的方法模擬比較不同指南推薦的阿司匹林啟動年齡對CVD一級預(yù)防的預(yù)期獲益與風險，結(jié)果顯示：按照USPSTF的最新推薦，將干預(yù)人群的年齡上限從69 歲降低至59歲雖然可以提高用藥安全性，但預(yù)防缺血性心血管病事件及增加的QALYs 等健康收益變小，提示現(xiàn)階段在我國人群中降低阿司匹林的啟動年齡上限并沒有明顯優(yōu)勢。

2022 年USPSTF 微觀模擬模型顯示：隨著年齡增長，出血發(fā)生率增加，臨床凈獲益不再增加，75 歲左右建議停用阿司匹林一級預(yù)防，與我國指南的推薦基本一致。

4.3 啟動阿司匹林一級預(yù)防前的其他措施

4.3.1 血壓水平的評估：我國人群總體CVD 負擔重，高血壓和血脂異常的患病率高、控制率低，吸煙率高，CVD 的發(fā)生率仍呈逐年上升趨勢，CVD 死亡率占比為43%～45%［3］。尤其是我國血壓控制率較低，出血性卒中的風險較高，《2019 阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的應(yīng)用中國專家共識》［19］建議，啟動阿司匹林治療前將血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，能夠同時兼顧效果與安全性，更適合我國國情。因此，在中國人群中開展阿司匹林一級預(yù)防時，評估血壓控制的水平可能更有意義。4.3.2 獲益-出血風險比的評估：眾所周知，低劑量阿司匹林通過抑制COX-1 來抑制血栓素A2 生成，從而降低血小板聚集和血栓形成、動脈粥樣硬化血栓形成的風險。同時，阿司匹林還可以抑制前列腺素的生成，使胃腸道黏膜失去保護，導(dǎo)致胃腸道出血。各國指南均建議啟動阿司匹林一級預(yù)防前進行出血風險評估，并在使用過程中定期或動態(tài)地評估獲益-出血風險比，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。按照相關(guān)?？埔?guī)范，采取降低消化道出血風險的防范措施，提前治療消化道活動性病變（包括根除幽門螺桿菌），必要時預(yù)防性應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑［2，19-20］。針對消化道出血高風險人群的篩查，目前尚無公認的方法，尚需更多的研究來指導(dǎo)臨床實踐。

4.4 醫(yī)患共同決策

各國指南均強調(diào)了醫(yī)患共同決策，在臨床決策中醫(yī)生和患者共同參與診治方案的選擇，充分體現(xiàn)了全科醫(yī)學強調(diào)的“以人為中心”的理念，全面準確地向患者分享醫(yī)學專業(yè)知識、充分尊重患者的意愿和偏好，進行醫(yī)患共同決策是非常重要的，其有助于建立良好的醫(yī)患關(guān)系、提高服藥依從性、降低藥物不良反應(yīng)、改善患者預(yù)后。因此，各國指南均建議臨床醫(yī)生應(yīng)該綜合考慮年齡、CVD 風險、出血風險、患者意愿，與患者溝通潛在利弊后共同決策是否啟動小劑量阿司匹林進行CVD 一級預(yù)防。

4.5 啟動阿司匹林一級預(yù)防的合適人群

結(jié)合最新循證證據(jù)及國內(nèi)外各項指南內(nèi)容，我國《中國心血管病一級預(yù)防指南基層版》［18］建議高危CVD患者、中危CVD 合并2 項以上高危余生風險的患者啟動阿司匹林一級預(yù)防。

高危CVD 包括：（1）≥40 歲的糖尿病患者；（2）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.9 mmol/L；（3）慢性腎臟病（CKD）3/4 期；（4）正常高值血壓+≥3 個危險因素；（5）高血壓+≥1 個危險因素。

中危CVD 包括：（1）正常高值血壓+2 個危險因素；（2）高血壓不合并危險因素。

高危余生風險包括：（1）收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg；（2）非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≥5.2 mmol/L；（3）HDL-C ≤1 mmol/L；（4）BMI ≥28 kg/m2；（5）吸煙。

綜上，小劑量阿司匹林應(yīng)用于CVD 一級預(yù)防的地位是不容置疑的。在醫(yī)患共同決策的基礎(chǔ)上，選擇合適的患者、在合適的時機啟動阿司匹林的治療對CVD 的預(yù)防至關(guān)重要?？偟膩碚f，CVD 高風險且出血低風險患者更能從阿司匹林的一級預(yù)防中獲益。不足之處，我國尚缺乏高質(zhì)量有關(guān)阿司匹林一級預(yù)防的RCTs 研究，目前的研究多為小樣本研究或者隊列研究［22-23］，且多使用單劑量阿司匹林（100 mg/d），期望我國能有更多阿司匹林一級預(yù)防效益的RCTs 研究，從而更有針對性地指導(dǎo)我國CVD 的防治工作。

作者貢獻：段紅艷進行文章的構(gòu)思和設(shè)計，負責文章的質(zhì)量控制，對文章整體負責和監(jiān)督管理；李明艷負責查閱資料，撰寫論文；史威力負責部分資料的收集和文章的修改。

本文無利益沖突。