姜忠昊，王萬祥，楊帆

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰脾外科，呼和浩特 0100500

肝癌是常見惡性腫瘤之一，是全球第六位高發(fā)腫瘤，病死率居所有惡性腫瘤第三位，一直是全球性的治療難題，世界衛(wèi)生組織（WHO）在年度預(yù)測的基礎(chǔ)上預(yù)估，2030年將有100多萬人死于肝癌[1]。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌常見的病理類型，占全部肝癌的75%～80%，其發(fā)生與病毒性肝炎、酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝等多種肝臟疾病相關(guān)[2]，肝癌的主要治療方式包括傳統(tǒng)手術(shù)切除、經(jīng)皮無水乙醇注射、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融治療、肝移植及化療等，早期肝癌手術(shù)治療可達(dá)到完全治愈，但70%的肝癌患者就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[3]。肝移植是肝癌最有效的治療方法，但大部分患者難以達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)，不具備肝移植的條件，在這種情況下，可以縮小腫瘤體積的放化療有利于隨后的肝臟切除及肝移植，因此，在晚期HCC 的治療中，轉(zhuǎn)化治療占據(jù)了比較重要的位置。隨著新技術(shù)與新型材料的發(fā)展，釔-90（Yttrium-90，90Y）選擇性內(nèi)放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）成為晚期HCC 的新治療方法。本文就90Y SIRT 治療HCC 的機(jī)制、優(yōu)勢及物理特性、適應(yīng)證和禁忌證、療效以及并發(fā)癥發(fā)生情況的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)放射治療的機(jī)制

相關(guān)研究證明，肝癌細(xì)胞系在體外對(duì)輻射較為敏感[4]，但由于正常肝組織對(duì)輻射也較為敏感，當(dāng)整個(gè)肝臟暴露于平均輻射劑量超過43 Gy 的外照射中時(shí)，超過50%的患者會(huì)出現(xiàn)肝功能障礙[5]，因此體外放射治療的使用歷來受到限制，即常規(guī)分次治療僅限于大部分正常肝臟低于40 Gy 的劑量，因此無法有效治療肝臟惡性腫瘤[6]。此外，對(duì)大部分正常肝臟進(jìn)行照射也是導(dǎo)致放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）的原因，該病具有致命演變的風(fēng)險(xiǎn)。

肝內(nèi)經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)向治療的概念源于賓夕法尼亞大學(xué)兩位病理學(xué)家的開創(chuàng)性工作，他們證明了門靜脈是正常肝實(shí)質(zhì)的主要血供來源；肝腫瘤是主要由肝動(dòng)脈及其分支供血的高血管結(jié)構(gòu)，并不是由肝動(dòng)脈和門靜脈雙重實(shí)質(zhì)進(jìn)行血液供應(yīng)[7-8]；此外，肝腫瘤的血液供應(yīng)也可能來自肝外部位的寄生。腹腔干分支進(jìn)入肝總動(dòng)脈成為肝固有動(dòng)脈，肝固有動(dòng)脈分支為左右肝葉動(dòng)脈，從而為相應(yīng)的肝葉提供血供，這種獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)允許經(jīng)動(dòng)脈輸送放射性微球等治療物質(zhì)[9-10]。由此可見，經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)放射治療有可能成為晚期HCC的新治療手段[5]。

90Y 微球SIRT 是一種通過肝動(dòng)脈的治療程序，允許向肝腫瘤靶向輸送高劑量輻射。SIRT 通過肝動(dòng)脈分支將動(dòng)脈內(nèi)近距離放射治療轉(zhuǎn)變?yōu)榘邢蛑委焄11]，這種治療方法將100～600 Gy 的90Y 微球通過經(jīng)動(dòng)脈介入的方式運(yùn)送到肝腫瘤內(nèi)部的血供處，在腫瘤內(nèi)發(fā)揮局部放射治療的作用，而對(duì)正常肝實(shí)質(zhì)的輻射暴露保持在可耐受的范圍內(nèi)，同時(shí)對(duì)周圍正常組織造成的損傷也相對(duì)有限[12]。與傳統(tǒng)的TACE 相比，經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)放射治療主要發(fā)揮抗腫瘤作用的是90Y 微球的放射，而不是依賴微栓塞導(dǎo)致的缺氧或化療藥物的化療作用?；谶@種原理，伴有門靜脈癌栓的晚期肝癌患者亦可以通過此種方法得到治療。

2 90Y 的優(yōu)勢及物理特性

90Y 是在核反應(yīng)堆中用中子轟擊89Y 產(chǎn)生的，其物理半衰期為64.2 h（2.67 天），衰變?yōu)榉€(wěn)定的鋯-90（Zirconium，90Zr）。90Y 發(fā)射純高能β射線，最大能量為2.27 MeV，平均能量為0.9367 MeV，平均穿透深度為2.5 mm，最大穿透深度為11 mm。90Y 的1千兆貝克勒爾（27 mCi）可提供50 Gy/kg 的總吸收輻射劑量。在同位素衰減到無窮大的治療應(yīng)用中，94%的輻射在11 天內(nèi)被傳遞[13]。與外部束輻射源不同，90Y 微球是點(diǎn)輻射源，優(yōu)先定位于腫瘤周圍和腫瘤內(nèi)部動(dòng)脈血管系統(tǒng)[14]，這一特性使其適用于選擇性地向腫瘤輸送極高劑量的輻射，在腫瘤內(nèi)局部進(jìn)行放射治療，而不影響周圍正常組織。載藥微球的小尺寸90Y 加上輻射對(duì)組織的短暫穿透，增加了腫瘤的靶向性，同時(shí)保護(hù)了肝實(shí)質(zhì)[15]。此外，因?yàn)槲⑶蚴怯刹Ａе瞥傻?，不可生物降解，也不?huì)重新分布到身體的其他器官。

目前有兩種納入90Y 微球的裝置：一種是樹脂制成的微球，另一種是玻璃制成的微球。樹脂微球的直徑為（35±10）μm，每個(gè)球體的活性為50 Bq；玻璃微球直徑為（25±10）μm，每個(gè)球體承載2500 Bq的放射性。二者最顯著的區(qū)別是單個(gè)球體中的相對(duì)活性，樹脂微球比玻璃微球需要更大的注入體積。由于兩種球體之間的物理差異，需要為每種球體繪制特定的訓(xùn)練和學(xué)習(xí)曲線。但迄今為止，這兩種微球在臨床應(yīng)用方面沒有發(fā)現(xiàn)任何差異，尚需進(jìn)一步的研究論證[16]。

3 90Y SIRT 的適應(yīng)證和禁忌證

90Y SIRT 的適應(yīng)證包括以下6 個(gè)方面[17]：①腫瘤體積過大或腫瘤數(shù)目過多不適合行TACE 的中晚期肝癌[18-19]；②有葉級(jí)門靜脈癌栓的中晚期肝癌[20]；③TACE、靶向治療等效果不佳或失?。虎軣o法切除的肝臟顯性疾病，在肝移植或手術(shù)切除前的轉(zhuǎn)化治療中使用90Y SIRT 是一種有效的選擇[21]；⑤肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的后續(xù)治療；⑥更可能受益于90Y SIRT 的患者包括肝內(nèi)病灶＜6 個(gè)、無肝外疾病、腫瘤與肝臟比率＜25%。研究顯示，90Y SIRT 治療肝癌的效果良好，可作為多學(xué)科治療低容量疾病的支持方式，隨后進(jìn)行最終切除或消融[22]。

90Y SIRT 的禁忌證包括以下7 個(gè)方面[23-24]：①肝功能差，轉(zhuǎn)氨酶水平超過基線水平的5 倍以上、Child-Pugh 評(píng)分＞7 分、膽紅素水平＞3.0 mg/dl；②腎功能較差，肌酐水平＞188 μmol/L；③妊娠期或哺乳期女性；④玻璃微球單次治療肺分流累積放射劑量超過30 Gy，或多次治療肺分流累積放射劑量超過50 Gy，或樹脂微球使用時(shí)存在肺分流率（lung shunting fraction，LSF）＞20%，而當(dāng)LSF ＞20%時(shí)，患者存在放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)；⑤血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L 或合并血液系統(tǒng)疾病；⑥門靜脈主干大范圍癌栓或血栓形成；⑦一般情況差，無法耐受介入手術(shù)[25]。

4 90Y SIRT 的療效

隨著20 世紀(jì)90 年代玻璃和樹脂90Y 微球的開發(fā)，有研究開始分析不同階段二者的長期治療結(jié)果。Salem 等[26]對(duì)291 例使用玻璃微球進(jìn)行90Y SIRT 治療的肝癌患者進(jìn)行的第一次長期結(jié)果分析中，測量了各階段的有效率、進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）和生存率，根據(jù)WHO 和歐洲肝病學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）標(biāo)準(zhǔn)，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為42%和57%；整個(gè)隊(duì)列的TTP 為7.9 個(gè)月，并且因Child-Pugh 分級(jí)不同，患者的生存時(shí)間也不同，Child-Pugh A 級(jí)患者的生存時(shí)間明顯長于Child-Pugh B 級(jí)患者（17.2 個(gè)月vs7.7 個(gè)月）[27]；此外，Child-Pugh B 級(jí)和門靜脈栓塞（portal vein thrombosis，PVT）患者的預(yù)后最差，平均總生存期（overall survival，OS）為5.6 個(gè)月，這項(xiàng)研究首次證明了不同TTP 和Child-Pugh 分級(jí)的結(jié)果[26]。一項(xiàng)研究對(duì)108 例接受玻璃微球放射治療的歐洲中晚期肝癌患者進(jìn)行分析，整個(gè)隊(duì)列的TTP 為10 個(gè)月，平均OS 為16.4 個(gè)月[28]。2013 年，Mazzaferro 等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，探討90Y SIRT 治療巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）為中晚期的HCC 患者的療效和長期隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)52 例中位隨訪時(shí)間為36 個(gè)月的患者的中位TTP 為11 個(gè)月，PVT 患者與無PVT 患者無明顯差異；此外，中位OS 為15 個(gè)月，40.4%的患者有客觀反應(yīng)。

4.1 90Y SIRT 與TACE 的療效比較

近年來，有研究比較了90Y SIRT 與TACE 作為HCC 確定性治療和作為移植橋梁的治療效果[30]。2016 年，Lobo 等[31]對(duì)5 項(xiàng)研究共553 例接受TACE或90Y SIRT 治療的不可切除肝癌患者進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，結(jié)果表明，接受TACE 或90Y SIRT治療患者的4 年生存率無明顯差異。此外，盡管接受TACE 治療的患者治療后疼痛增加，但部分和完全緩解率相似，兩種治療方法的并發(fā)癥發(fā)生情況也相似。2016 年，一項(xiàng)Ⅱ期PREMIERE 試驗(yàn)發(fā)布了結(jié)果，該研究比較45 例隨機(jī)接受TACE 或90Y SIRT 治療的BCLC 分級(jí)為A～B 級(jí)患者的TTP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受90Y 治療患者的中位TTP 與TACE 相比明顯更長（26.0 個(gè)月vs6.8 個(gè)月），盡管沒有發(fā)現(xiàn)明顯的生存率差異，但數(shù)據(jù)可能提示，局部控制不足以改善有死亡風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化患者的生存率[32]。應(yīng)注意的是，由于收益緩慢，該試驗(yàn)提前結(jié)束，雖然該研究結(jié)果缺乏生存獲益，但研究人員注意到90Y 治療患者的TTP 延長增加了晚期患者肝移植的可能性。雖然常規(guī)TACE 是作為HCC 確定性治療和作為移植橋梁最常用的治療方法，但一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[接受90Y SIRT 治療患者的TTP（＞26個(gè)月）明顯長于接受TACE 治療患者（6.8 個(gè)月）（P=0.0012）]是第一個(gè)Ⅰ級(jí)證據(jù)證明90Y SIRT 比TACE更能改善TTP，因此90Y SIRT 被作為肝癌的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)脈治療方法[33]。此外，與TACE 相比，較低的腹瀉和低蛋白血癥發(fā)生率及生活質(zhì)量的改善，可能使90Y SIRT 成為對(duì)移植合格HCC 患者更有吸引力的替代方案[34]。

4.2 90Y SIRT 與索拉非尼的療效比較

一項(xiàng)法國25 個(gè)肝病專業(yè)中心進(jìn)行的SARAH試驗(yàn)評(píng)估了90Y SIRT 與索拉非尼治療晚期肝癌患者的療效，這是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心試驗(yàn)，共納入459 例局部晚期肝癌患者（BCLC分級(jí)為C 級(jí)）或之前接受過兩輪TACE 治療失敗的患者，患者隨機(jī)接受索拉非尼或90Y SIRT 治療，主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、TTP、ORR、不良事件和生活質(zhì)量[15]。結(jié)果顯示，接受90Y SIRT 與索拉非尼治療患者的平均OS 無明顯差異（8.0 個(gè)月vs9.9個(gè)月）；兩組意向性治療分析人群和按方案人群患者的中位PFS 無明顯差異，90Y SIRT 意向性治療分析人群的ORR 明顯更高；此外，索拉非尼治療患者的相關(guān)不良事件發(fā)生率較高，包括疲勞、血液學(xué)異常、腹瀉、腹痛和皮膚反應(yīng)[15,33]。因此，在不可手術(shù)的情況下，越早接受90Y SIRT 治療，肝臟的受損程度越低，就越有可能耐受毒性，并有可能更好地控制局部疾病[22]。

隨著人們對(duì)90Y 的安全性和療效的進(jìn)一步了解，90Y SIRT 治療已被證明是一種安全、有效的跨BCLC 分級(jí)HCC 患者的治療方法。與TACE 和索拉非尼等替代療法相比，90Y SIRT 治療具有持久的局部控制、良好的長期療效和同等的腫瘤反應(yīng)性和耐受性，因此，越來越多地用于肝癌的治療[35]。此外，對(duì)于無法切除的肝臟顯性疾病患者，如果化療失敗或需要化療間歇期，同時(shí)需保持無進(jìn)展的寬限期，使用90Y SIRT治療仍然是一種有效選擇[36-38]。

5 90Y SIRT 的并發(fā)癥及預(yù)防

90Y SIRT 治療在總體上相對(duì)安全，與傳統(tǒng)的TACE 相比，90Y SIRT 的并發(fā)癥發(fā)生率更低，程度也更加輕微，主要包括肝實(shí)質(zhì)并發(fā)癥、放射性栓塞的非靶向傳遞和血管并發(fā)癥3 個(gè)方面。

5.1 肝實(shí)質(zhì)并發(fā)癥

RILD 是一種以黃疸、腹腔積液和膽紅素升高為特征的綜合征，早期RILD 的治療包括利尿劑，嚴(yán)重者可能需要靜脈注射降纖酶肽、類固醇，甚至需要經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)。放射性栓塞后綜合征（post-embolization syndrome，PRS）包括發(fā)熱、疲勞、惡心、嘔吐和厭食等癥狀，是一種自限性疾病，許多中心規(guī)定了類固醇治療療程和止吐方案，以盡量減少PRS 的癥狀。90Y SIRT 治療后最常見的膽道損傷包括膽道壞死和膽道狹窄，需要進(jìn)一步干預(yù)的患者需要對(duì)膽汁瘤和膿腫進(jìn)行引流，并對(duì)放射性膽囊炎進(jìn)行膽囊切除術(shù)。

5.2 放射性栓塞的非靶向傳遞

放射性胃腸潰瘍的臨床表現(xiàn)包括腹痛、厭食、惡心和嘔吐，在平均治療5 周后出現(xiàn)，雖然大多數(shù)患者會(huì)完全康復(fù)，但癥狀持續(xù)時(shí)間可能長達(dá)1 年，有的患者可能需要手術(shù)干預(yù)，也存在一定的致命風(fēng)險(xiǎn)[39]。當(dāng)LSF＞13%時(shí)，可能導(dǎo)致放射性肺炎（一種限制性肺功能障礙），且該并發(fā)癥可以通過臨床診斷，也可能通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺實(shí)變[40]，放射性肺病的治療沒有廣泛的證據(jù)支持，但通常包括氧氣補(bǔ)充和靜脈注射類固醇[39]。90Y SIRT 治療后放射性膽囊炎的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，但可能包括繼發(fā)于輻射的直接黏膜損傷和與微球栓塞相關(guān)的缺血，發(fā)生放射性膽囊炎的患者將在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)急性膽囊炎的癥狀和體征，包括右上腹疼痛、惡心、嘔吐和發(fā)熱，大多數(shù)患者可以通過支持性護(hù)理（疼痛控制和抗生素）進(jìn)行保守治療，對(duì)于有難治性癥狀的患者也可以選擇膽囊切除術(shù)。

5.3 血管并發(fā)癥

SIRT 會(huì)產(chǎn)生與其他動(dòng)脈內(nèi)治療相同的動(dòng)脈入路和血管損傷風(fēng)險(xiǎn)，如穿刺部位血腫、假性動(dòng)脈瘤及動(dòng)脈夾層。當(dāng)遇到血管損傷時(shí)，可能需要血管成形術(shù)、支架植入術(shù)和隨后的藥物治療[39]。就90Y SIRT 治療而言，正確識(shí)別并鑒別不良反應(yīng)和并發(fā)癥是指導(dǎo)后續(xù)治療的重要環(huán)節(jié)，不良反應(yīng)多屬于非特異性癥狀，僅需要對(duì)癥處理即可，而并發(fā)癥則需要早期識(shí)別，積極處理[41]。

6 小結(jié)與展望

90Y SIRT 治療在過去十年中已成為一種局部治療方法，具有良好的療效、安全性，且可改善生活質(zhì)量。2017 年，90Y SIRT 治療被列入原發(fā)性肝癌診療指南?！对l(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》[42]指出，90Y SIRT 治療可以作為肝癌的姑息療法（橋接或降期治療），且該指南明確指出，90Y SIRT 是肝癌局部治療的一種方法。在未來肝癌的治療中，90Y SIRT 也將占據(jù)更加重要的位置。

雖然90Y SIRT 在原發(fā)性肝癌中有著極好的療效，但在其他相關(guān)腫瘤中還沒有明確的證據(jù)表明90Y SIRT 有著相同的效果。如肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocellular carcinoma，ICC）是一種原發(fā)性肝腫瘤，發(fā)生率低于肝癌。手術(shù)切除可適當(dāng)提高生存率，但僅是可切除ICC 患者的一種選擇。雖然TACE 對(duì)ICC 有效，可以提高患者的生存率，但毒性較高。盡管放射栓塞已被證明對(duì)肝癌有效，但其在ICC 治療中的作用尚未得到證實(shí)[43]。未來臨床研究的重點(diǎn)是將90Y 放射栓塞與其他治療結(jié)合，事實(shí)上，由于90Y SIRT 治療可能與TACE 或索拉非尼具有相同的適應(yīng)證，因此這些治療方法是否可以組合或順序使用將是臨床研究的重點(diǎn)[44-45]。此外，適當(dāng)?shù)穆?lián)合治療時(shí)機(jī)也需要引起關(guān)注，因?yàn)槁?lián)合治療可能會(huì)更有效，但同時(shí)毒性也可能更大[5]。

目前，臨床在治療性核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得了許多進(jìn)展。碘油是一種放射性不透明劑，可作為治療性放射性核素的合適載體，其對(duì)肝癌細(xì)胞有直接的攝取親和力。與90Y 微球相比，與碘油結(jié)合的131I 顯示出更高的腫瘤輻射劑量。靶向α粒子療法（targeted α-particle therapy，TAT）已成為一種潛在的轉(zhuǎn)移性疾病的治療方法，使用α發(fā)射粒子向腫瘤細(xì)胞提供小范圍的高線性能量傳遞，對(duì)周圍組織的毒性最小，如錒-225（Actinium-225，225Ac）、砹-211（Astatine-211，211At）和鉛-212（Lead-212，212Pb）[46-47]。這些α粒子附著在單克隆抗體或肽上，利用放射免疫療法吸引腫瘤抗原或受體[48]。由此可見，這些具有更好能量傳遞的有前景的靶向療法是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來。