傅鋼，唐東潤(rùn)，段海珍，張玉夢(mèng)

1陜西省第二人民醫(yī)院眼科，西安 710005

2天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院眼科，天津 3003920

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）是發(fā)生在嬰幼兒眼內(nèi)較為常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，且術(shù)后康復(fù)結(jié)果較差，嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育及生命健康[1]。為了較好地保護(hù)患兒視力及生命健康，早期的診斷和治療十分必要[2]。Rb 眼組織侵染程度是判定Rb 患兒是否需要輔助化療的重要指標(biāo)[3-4]。目前，國(guó)內(nèi)還未有病例樣本量較大的關(guān)于該病高危因素以及與預(yù)后關(guān)系的研究。因此，本研究分析62 例Rb 患兒的隨訪資料和臨床資料，探討Rb治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，以期在Rb 患兒的預(yù)后評(píng)估中起到指導(dǎo)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011 年3 月至2017 年2 月于陜西省第二人民醫(yī)院住院治療的Rb 患兒的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①瞳孔區(qū)域出現(xiàn)白色反光；②出現(xiàn)眼球突出、眼部腫物的情況；③出現(xiàn)斜視、視力下降的情況；④病情嚴(yán)重?zé)o法挽救眼球或自愿要求摘除眼球。排除標(biāo)準(zhǔn)：①白細(xì)胞總數(shù)＜4×109/L；②有其他治療禁忌證。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入62 例Rb 患兒，男性44 例，女性18 例；均為單眼發(fā)??；平均年齡27 個(gè)月；發(fā)病時(shí)間為1～3 個(gè)月，其中7 例患兒病程超過(guò)6 個(gè)月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 治療方法

62 例患兒中，行眶內(nèi)容物剜除術(shù)8 例，行眼球摘除術(shù)54 例。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

記錄62 例患兒眼部組織侵染程度、總體生存率、Rb 分期，并分析Rb 治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

眼部組織侵染程度一般可分為4 級(jí)，其中1 級(jí)為侵犯視乳頭，2 級(jí)為侵犯篩板，3 級(jí)為侵犯篩板后但未到視神經(jīng)斷端，4 級(jí)為侵犯至視神經(jīng)斷端。其中通常把1 級(jí)和2 級(jí)劃分為低風(fēng)險(xiǎn)病理學(xué)因素，3級(jí)和4 級(jí)劃分為高風(fēng)險(xiǎn)病理學(xué)因素，此外以廣泛侵犯脈絡(luò)膜、虹膜等為主要代表的其他臨床表現(xiàn)也被劃分為高風(fēng)險(xiǎn)病理學(xué)因素[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸模型分析Rb 治療后復(fù)發(fā)的影響因素；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 眼部組織侵染情況

眼部組織侵染視神經(jīng)篩板前24例（38.71%），視神經(jīng)篩板后11 例（17.74%），視神經(jīng)斷端5 例（8.06%），脈絡(luò)膜27例（43.55%），鞏膜5例（8.06%），眼眶3 例（4.84%），虹膜5 例（8.06%），睫狀體4 例（6.45%），晶體2例（3.23%），視乳頭1例（1.61%）。

2.2 Rb 分期

62 例Rb 患者中，眼內(nèi)期32 例（51.61%），眼外期21 例（33.87%），青光眼期8 例（12.90%），全身轉(zhuǎn)移期1 例（1.61%）。

2.3 預(yù)后情況的比較

隨訪6 年，術(shù)后生存患兒54 例，術(shù)后死亡患兒8 例，生存率及病死率分別為87.10%和12.90%。組織侵染程度為1 級(jí)和2 級(jí)患兒的生存率為95.1%（39/41），明顯高于組織侵染程度為3 級(jí)和4 級(jí)患兒的71.4%（15/21），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=51.368，P＜0.01）。

2.4 Rb 患兒治療后復(fù)發(fā)影響因素的單因素分析

以是否復(fù)發(fā)為因變量進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果表明，視神經(jīng)篩板前后浸潤(rùn)、視神經(jīng)斷端浸潤(rùn)、鞏膜浸潤(rùn)、眼眶浸潤(rùn)、虹膜浸潤(rùn)、睫狀體浸潤(rùn)、眼外期浸潤(rùn)、全身轉(zhuǎn)移期浸潤(rùn)均可能是Rb 患兒治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表1）

2.5 Rb 患兒治療后復(fù)發(fā)影響因素的多因素分析

將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，視神經(jīng)篩板前后浸潤(rùn)、視神經(jīng)斷端浸潤(rùn)、鞏膜浸潤(rùn)均是Rb 患兒治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表2）

表2 Rb 患兒治療后復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

Rb 是原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，常發(fā)生于幼兒時(shí)期[6]。隨著腫瘤的不斷發(fā)展，Rb 的特征也不斷發(fā)生變化，一般來(lái)說(shuō)，早期Rb 患兒眼部不會(huì)發(fā)生炎癥，但是由于常常受到腫瘤的壓迫，會(huì)給視力帶來(lái)嚴(yán)重影響，如視力衰弱甚至視力喪失，而且還會(huì)進(jìn)一步引發(fā)患兒進(jìn)行性失用性斜視[7]。隨著腫瘤的不斷生長(zhǎng)，進(jìn)行眼底檢查時(shí)，能夠在晶狀體后觀察到反光的白色腫物，這給患兒的恢復(fù)及健康造成了極大的影響。

早期發(fā)現(xiàn)、早期治療對(duì)改善Rb 患兒的預(yù)后具有重要意義，這大大降低了該病的病死率，同時(shí)也提高了該病的治愈率。對(duì)于較小的嬰幼兒，他們的自我表達(dá)意識(shí)以及語(yǔ)言表達(dá)功能尚未發(fā)育成熟，無(wú)法及時(shí)表達(dá)早期的臨床癥狀，致使腫瘤不斷生長(zhǎng)，繼而會(huì)引發(fā)青光眼，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)以眼痛、嘔吐等為主要表現(xiàn)的癥狀[7]。目前臨床上對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)病理學(xué)因素的檢查一般通過(guò)早期觀察Rb 患兒的臨床特征，從而對(duì)患兒進(jìn)行合理有效的針對(duì)性療法，通過(guò)不斷更新及轉(zhuǎn)變以往的治療理念，以降低患兒的病死率，一定程度上有助于緩解視力及眼組織受到的損傷[8]。有關(guān)報(bào)道表明，虹膜新生血管生成是一種眼部疾病，可繼發(fā)青光眼等臨床表現(xiàn)，與視神經(jīng)受到腫物的侵犯有著密切關(guān)系；虹膜新生血管所致的相應(yīng)臨床表現(xiàn)與脈絡(luò)膜受到腫物侵犯具有緊密聯(lián)系。由于患兒的治愈效果與腫瘤的病理表現(xiàn)緊密相關(guān)，因此對(duì)于Rb 危險(xiǎn)因素的了解與掌握不僅有助于治療，還能降低患兒的病死率[9]。研究顯示，虹膜浸潤(rùn)、視神經(jīng)斷端浸潤(rùn)及視神經(jīng)篩板前后浸潤(rùn)均是Rb 患兒治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。因此，臨床病理檢查發(fā)現(xiàn)具有以上危險(xiǎn)因素的患者，手術(shù)后需給予全身輔助化療，從而提高患者的生存率[10-11]。

篩板前視神經(jīng)侵犯的患兒一般不需要輔助化療，這普遍被臨床接受[12]。本研究中24 例患兒出現(xiàn)篩板前視神經(jīng)侵犯，其中2 例合并侵犯廣泛的鞏膜及脈絡(luò)膜，發(fā)生復(fù)發(fā)性死亡。當(dāng)腫瘤侵染到篩板時(shí)，會(huì)大大增加該病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是侵犯視神經(jīng)斷端的患者，風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。篩板后視神經(jīng)侵犯但視神經(jīng)斷端未侵犯的患兒是否需要進(jìn)一步的化療，目前醫(yī)學(xué)界一直沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，單純篩板后視神經(jīng)侵犯不僅不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且還不需要進(jìn)一步化療，若篩板后視神經(jīng)侵犯合并鞏膜和脈絡(luò)膜侵犯，則會(huì)較大程度上影響預(yù)后[14]。本研究結(jié)果顯示，11 例單純侵犯篩板后視神經(jīng)的患兒在接受輔助化療后，2 例復(fù)發(fā)死亡。而篩板后視神經(jīng)侵犯合并其他危險(xiǎn)因素的患兒病死率顯著提高，18 例患兒中4 例復(fù)發(fā)死亡，病死率達(dá)22.2%，因此認(rèn)為篩板后視神經(jīng)侵犯合并其他危險(xiǎn)因素是極其重要的高危因素。侵犯視神經(jīng)斷端是極高危因素，需要全身輔助治療，被臨床普遍接受[15]。本研究中單純視神經(jīng)斷端侵犯的有5 例，其中2 例出現(xiàn)死亡，病死率高達(dá)40.0%，若視神經(jīng)斷端侵犯合并其他高風(fēng)險(xiǎn)因素則病死率更高，大約為70.0%，因此應(yīng)高度重視腫瘤侵犯視神經(jīng)斷端的患兒，并進(jìn)行高強(qiáng)度的輔助化療[16-18]。如今脈絡(luò)膜浸潤(rùn)與預(yù)后之間的關(guān)系還不完全清楚，本研究中脈絡(luò)膜浸潤(rùn)合并視乳頭浸潤(rùn)的患兒術(shù)后復(fù)發(fā)1 例，單獨(dú)脈絡(luò)膜浸潤(rùn)患兒死亡2 例。由于脈絡(luò)膜的大范圍浸潤(rùn)是Rb 復(fù)發(fā)、擴(kuò)散的關(guān)鍵原因，因此臨床上脈絡(luò)膜大范圍浸潤(rùn)的患兒在術(shù)后應(yīng)給予全身輔助化療[19-20]。

本研究單因素分析結(jié)果表明，視神經(jīng)篩板前后浸潤(rùn)、視神經(jīng)斷端浸潤(rùn)、鞏膜浸潤(rùn)、眼眶浸潤(rùn)、虹膜浸潤(rùn)、睫狀體浸潤(rùn)、眼外期浸潤(rùn)、全身轉(zhuǎn)移期浸潤(rùn)均可能是Rb 患兒治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；多因素分析結(jié)果表明，視神經(jīng)篩板前后浸潤(rùn)、視神經(jīng)斷端浸潤(rùn)、鞏膜浸潤(rùn)均是Rb 患兒治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。本研究中，單獨(dú)睫狀體浸潤(rùn)及虹膜浸潤(rùn)的2 例患兒均生存。由于晶狀體浸潤(rùn)、睫狀體浸潤(rùn)以及虹膜浸潤(rùn)例數(shù)過(guò)少，而且多數(shù)情況下會(huì)并發(fā)其他浸潤(rùn)，因此腫瘤侵犯晶狀體、睫狀體和虹膜對(duì)患兒預(yù)后的影響還需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，視神經(jīng)斷端浸潤(rùn)、視神經(jīng)篩板前后浸潤(rùn)以及鞏膜浸潤(rùn)是對(duì)Rb 患兒預(yù)后造成影響的主要因素。但由于本研究樣本量較少，一定程度上對(duì)研究結(jié)果的可靠性產(chǎn)生了影響，未來(lái)會(huì)考慮進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，提供更充足的理論依據(jù)。