詹志翔，羅忠民

信陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南信陽 4640000

非小細(xì)胞肺癌是常見的惡性腫瘤，早期發(fā)病往往較為隱匿，患者可無明顯不適，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期，失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)，化療、放療及免疫治療為其常見的治療方式，可挽救患者生命[1-2]。但是多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者為高齡老年患者，身體機(jī)能降低，耐受性也大大降低，治療過程中往往因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)而不得不停止治療，因此，選擇一種較為安全有效的治療方式非常重要[3]。以程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）為主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是免疫治療中的一種，在多種腫瘤中取得良好的效果，尤其是針對(duì)高齡老年患者，具有不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，且能夠增強(qiáng)患者的免疫功能，在臨床上受到廣泛關(guān)注[4]。本研究探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑同步化療治療非小細(xì)胞肺癌患者的療效及對(duì)免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021 年1 月至2023 年2 月信陽市中心醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2015 年肺癌診療指南：共識(shí)和爭議》[5]中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；肺癌晚期，不符合外科手術(shù)指征；近期無放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療或免疫治療不耐受；精神、語言功能障礙，無正常溝通能力；肝腎功能減退。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入98 例非小細(xì)胞肺癌患者，按治療方式的不同分為化療組（n=48）和免疫組（n=50）。化療組患者采取紫杉醇+順鉑化療，免疫組患者在化療組的基礎(chǔ)上加用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療?；熃M中，男28例，女20 例；年齡42～75 歲，平均（56.27±3.45）歲；體重指數(shù)18.67～25.38 kg/m2，平均（22.09±1.05）kg/m2；病程2～16 個(gè)月，平均（8.26±1.18）個(gè)月；臨床分期：Ⅲ期31 例，Ⅳ期17 例。免疫組中，男29 例，女21例；年齡42～74 歲，平均（56.02±3.61）歲；體重指數(shù)18.85～25.44 kg/m2，平均（22.28±1.08）kg/m2；病程2～16 個(gè)月，平均（8.35±1.24）個(gè)月；臨床分期：Ⅲ期32 例，Ⅳ期18 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

化療組患者予以紫杉醇150 mg/m2+順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，21 天為1 個(gè)周期，持續(xù)治療6個(gè)周期。免疫組患者在化療組的基礎(chǔ)上加用卡瑞利珠單抗200 mg 與100 ml 生理鹽水混合，靜脈滴注，21 天為1 個(gè)周期，持續(xù)治療6 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]對(duì)兩組患者的療效進(jìn)行評(píng)估。其中，腫瘤消失，4周以上時(shí)間內(nèi)無新腫瘤出現(xiàn)為完全緩解；腫瘤最大徑總和縮小＞30%，維持4 周以上為部分緩解；腫瘤最大徑總和縮小≤30%或者增大≤20%為穩(wěn)定；未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)則為進(jìn)展?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物：取患者空腹靜脈血5 ml，使用離心機(jī)分離血清（設(shè)置離心速度為4000 r/min，半徑8 cm，10 min），放置在-40 ℃環(huán)境下保存。使用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清中脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)AS）、腫瘤型M2 丙酮酸激酶（tumor M2 pyruvate kinase，TuM2-PK）水平。③免疫功能指標(biāo)：取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。④不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

免疫組患者總有效率為72.00%（36/50），高于化療組的52.08%（25/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.134，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者FAS、TuM2-PK 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FAS、TuM2-PK 水平均降低，且免疫組患者FAS、TuM2-PK 水平均低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

FAS（mg/L）治療前21.62±2.03 21.57±2.06 0.121 0.904組別化療組（n=48）免疫組（n=50）t值P值治療后18.84±1.67*14.06±1.32*15.753＜0.01 TuM2-PK（U/ml）治療前20.96±2.32 21.15±2.29 0.408 0.684治療后18.54±1.86*13.78±1.34*14.580＜0.01

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均較治療前升高，CD8+水平均較治療前降低，且免疫組患者CD3+、CD4+水平均高于化療組，CD8+水平低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

免疫組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為32.00%（16/50），與化療組的29.17%（14/48）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是目前發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，早期非小細(xì)胞肺癌患者由于不重視或者忽略其癥狀，確診時(shí)超過50%的患者發(fā)展為晚期，嚴(yán)重威脅患者生命安全[7-8]。非小細(xì)胞肺癌具有高度侵襲性，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者耐受性差，尤其是年齡較大的患者，一般化療藥物的療效較差，因此，尋找積極有效的治療方法是相當(dāng)重要的[9-10]。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，免疫治療逐漸得到臨床認(rèn)可，其中PD-1 抑制劑在臨床上應(yīng)用十分廣泛[11-12]。PD-1 可促進(jìn)特異性T 細(xì)胞凋亡，降低T細(xì)胞抗氧化能力，阻止T細(xì)胞的正常代謝，進(jìn)而對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以有效抑制自身免疫疾病，但同時(shí)也降低了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力[13-14]。PD-1 抑制劑能夠?qū)D-1 起到明顯的抑制作用，激活免疫系統(tǒng)，加強(qiáng)免疫細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞進(jìn)程；PD-1 人源化單克隆抗體包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗及卡瑞利珠單抗等[15-16]。PD-1 抑制劑已在臨床多種腫瘤的治療中得以運(yùn)用，且取得了一定的療效，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療也有大量研究。楊敏偉等[17]研究顯示，與單純化療相比，信迪利單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的總有效率更高，為78.95%，且可改善患者免疫功能。本研究采用卡瑞利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌患者，伴有中度或重度肝功能不全患者最好不要使用。

FAS參與機(jī)體組織細(xì)胞代謝所需的脂肪酸供應(yīng)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變時(shí)，F(xiàn)AS 水平顯著升高；TuM2-PK是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，可參與有氧糖酵解過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，在非小細(xì)胞肺癌的診斷中具有較高的靈敏度及特異度[18-19]。非小細(xì)胞肺癌患者大多免疫抑制較強(qiáng)，T 淋巴細(xì)胞可反映機(jī)體免疫功能強(qiáng)弱[20]。本研究結(jié)果顯示，免疫組患者臨床療效優(yōu)于化療組；治療后，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平均降低，且免疫組較低；治療后，兩組患者免疫功能均改善，且免疫組較優(yōu)；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率相比無顯著差異。提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑同步化療可顯著提高非小細(xì)胞肺癌患者的療效，改善患者免疫功能，且無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑同步化療可顯著提高非小細(xì)胞肺癌患者的療效，改善患者免疫功能，且無明顯不良反應(yīng)。