周怡錦,張輝果,朱珊

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院暨河南省中醫(yī)院兒科,河南鄭州 450053)

特發(fā)性矮小癥是最常見的矮小形式,占所有兒童矮小病例的60%～80%,但大多數(shù)情況下其具體病因尚不清楚[1-3]。特發(fā)性矮小癥患兒若不及時診斷、及早治療可能會導(dǎo)致個體發(fā)育障礙,對患兒身心健康造成嚴(yán)重影響。既往研究表明,胰島素可加速葡萄糖在機體中的利用,通過促進蛋白質(zhì)、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)的累積促進機體生長發(fā)育,進而影響特發(fā)性矮小癥疾病進展[4],表明胰島素和葡萄糖代謝與機體生長發(fā)育密切相關(guān)。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)被認(rèn)為是家族性高膽固醇血癥的關(guān)鍵因素,其功能缺失變異可改變胰島素分泌,進而影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)[5]。成纖維細(xì)胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)與FGF-21被認(rèn)為與代謝綜合征有關(guān),其水平變化與胰島素抵抗及肥胖密切相關(guān)[6]。PCSK9、FGF-23雖均與胰島素及葡萄糖代謝有關(guān),但目前仍未有關(guān)于二者在特發(fā)性矮小癥中的相關(guān)研究。因此,本研究通過檢測特發(fā)性矮小癥患兒血清PCSK9、FGF-23水平,進而分析二者在特發(fā)性矮小癥中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年8月至2022年10月期間于本院治療的80例特發(fā)性矮小癥患兒作為試驗組,男44例,女36例,年齡(7.25±1.18)歲;選取同期在本院兒科就診的84例兒童作為對照組,男48例,女36例,年齡(7.28±1.24)歲。本研究經(jīng)本院臨床研究倫理委員會審核批準(zhǔn)(批號:202000712),并獲取兒童監(jiān)護人同意。

納入標(biāo)準(zhǔn):①患兒均符合兒童特發(fā)性矮小癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],出生體重大于2.5 kg;②臨床資料記錄齊全,染色體檢查未見顯著異常者;③入組前未接受過相關(guān)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有先天性自身免疫性疾病、先天性心臟病或先天性畸形者;②宮內(nèi)生長緩慢者;③合并原發(fā)性惡性腫瘤者;④合并內(nèi)分泌系統(tǒng)異常、甲狀腺功能異常者;⑤早產(chǎn)兒或營養(yǎng)不良者;⑥慢性肝腎功能異常、骨代謝異常者。

1.2 方法

1.2.1 血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平檢測收集所有入組兒童清晨空腹血液標(biāo)本2 mL,將血液于室溫條件下靜置一段時間后離心分離上層血清,離心機轉(zhuǎn)速為3 000 r/min(離心10 min),于-80 ℃超低溫冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測兒童血清PCSK9(試劑盒購自北京伊塔生物科技有限公司,貨號:YK-04724)、FGF-23(試劑盒購自上海富雨生物科技有限公司,貨號:FY-03300H1)水平,儀器為英國PerkinElmer公司生產(chǎn)的EnVision多功能酶標(biāo)儀。

1.2.2 體格發(fā)育指標(biāo)收集收集特發(fā)性矮小癥患兒(收集數(shù)據(jù)均為患兒確診前某次正常檢查時數(shù)據(jù))與健康兒童身高、體重、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、瘦素(leptin)、骨鈣素(osteocalcin,ost)。

1.3 觀察指標(biāo)比較試驗組和對照組體格發(fā)育指標(biāo)以及血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平差異;分析特發(fā)性矮小癥患兒血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平與體格發(fā)育指標(biāo)的相關(guān)性;比較分析血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平對特發(fā)性矮小癥的診斷價值;分析特發(fā)性矮小癥發(fā)生的影響因素。

2 結(jié) 果

2.1 兩組體格發(fā)育指標(biāo)的比較對照組與試驗組患兒年齡、性別比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組身高、體重、BMI、leptin、ost顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組體格發(fā)育指標(biāo)的比較

2.2 兩組血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平比較試驗組血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平比較

2.3 特發(fā)性矮小癥患兒血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平與體格發(fā)育指標(biāo)的相關(guān)性Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,特發(fā)性矮小癥患兒血清PCSK9與FGF-23水平呈正相關(guān)(r=0.474,P<0.001),且二者與體格發(fā)育指標(biāo)身高、體重、BMI、leptin、ost均呈正相關(guān)(P<0.001)。見圖1、表3。

圖1 特發(fā)性矮小癥患兒血清PCSK9與FGF-23表達(dá)水平的相關(guān)性

表3 特發(fā)性矮小癥患兒血清PCSK9、FGF-23 表達(dá)水平與體格發(fā)育指標(biāo)的相關(guān)性

2.4 特發(fā)性矮小癥影響因素的多因素logistic回歸分析將特發(fā)性矮小癥是否發(fā)生(是=1,否=0)作為因變量,以PCSK9、FGF-23、身高、體重、BMI、leptin、ost為自變量進行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,PCSK9、FGF-23是影響特發(fā)性矮小癥發(fā)生的保護因素(P=0.008、0.007)。見表4。

表4 特發(fā)性矮小癥影響因素的多因素logistic回歸分析

2.5 血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平在特發(fā)性矮小癥患兒中的診斷價值以血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平單獨檢測值及二者聯(lián)合預(yù)測概率值為檢驗變量,繪制ROC曲線分析血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平在特發(fā)性矮小癥中的診斷價值,結(jié)果顯示,血清PCSK9、FGF-23單獨檢測及二者聯(lián)合診斷特發(fā)性矮小癥的AUC分別為0.770、0.848、0.891,二者聯(lián)合診斷AUC均顯著高于單獨診斷AUC(Z=3.565、1.689,P均<0.001)。見圖2、表5。

圖2 血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平診斷特發(fā)性矮小癥患兒的ROC曲線

表5 血清PCSK9、FGF-23表達(dá)水平在特發(fā)性矮小癥患兒中的診斷價值

3 討 論

特發(fā)性矮小癥是指不伴有潛在病理狀態(tài),且生長激素水平正常的一種疾病狀態(tài),其多發(fā)于兒童時期[8]。特發(fā)性矮小癥多被認(rèn)為與遺傳因素有關(guān),常見類型有無顯著遺傳特性的身材矮小、家族性身材矮小、青春期發(fā)育延遲[9]。因特發(fā)性矮小癥患兒早期無顯著臨床特征,僅身高較同齡兒童矮小,而多數(shù)家長缺乏對兒童生長標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識,發(fā)現(xiàn)疾病通常較晚,最終延誤患兒最佳治療時機[10]。既往研究報道中,特發(fā)性矮小癥患兒體格發(fā)育指標(biāo)主要包括身高、體重、BMI、ost等,均與健康兒童有顯著差異[11]。本研究結(jié)果中同樣顯示特發(fā)性矮小癥患兒身高、體重等指標(biāo)均顯著低于健康兒童,表明特發(fā)性矮小癥患兒體格發(fā)育與健康兒童比較相對較慢,需引起臨床重視。

PCSK9主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌,且能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞和多種組織中促炎細(xì)胞因子的分泌[12]。SHU等[13]研究顯示,PCSK9與脂質(zhì)代謝呈正相關(guān),且能介導(dǎo)他汀類藥物抵抗受損的脂肪胰島素。林少玲等[14]研究表明,PCSK9與妊娠期糖尿病的糖脂代謝和胰島素抵抗均密切相關(guān),可能參與疾病的發(fā)生發(fā)展。既往研究均表明PCSK9與胰島素抵抗有關(guān),而存在胰島素抵抗的患者胰島素生物利用率通常較低,其機體可能會代償性分泌部分胰島素,使得血清胰島素水平升高。因此推測PCSK9可能與特發(fā)性矮小癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,特發(fā)性矮小癥患兒血清PCSK9低表達(dá),提示PCSK9表達(dá)降低可能與特發(fā)性矮小癥的發(fā)生有關(guān)?；诩韧芯恐蠵CSK9的作用機制推測本研究中PCSK9可能通過胰島素抵抗作用影響患兒胰島素水平,進而影響患兒機體生長發(fā)育。

FGF-23是FGF家族的成員,是一種與磷酸鈣同質(zhì)化相關(guān)的內(nèi)分泌激素,主要由骨細(xì)胞表達(dá)和分泌,可作為妊娠期糖尿病患者動脈粥樣硬化的指標(biāo)[15-16]。HE等[17]研究表明,FGF-23與2型糖尿病患者的胰島素抵抗密切相關(guān)。趙云等人[18]研究顯示,妊娠期糖尿病患者血清FGF-23水平升高,且與胰島素抵抗和糖脂代謝密切相關(guān),對疾病的診斷和治療有重要臨床價值。此外,由FGF-23表達(dá)異常而引發(fā)的磷代謝異?？赡軙绊懸葝u素的活性及與葡萄糖的結(jié)合功能。以上研究均表明,FGF-23與胰島素抵抗及葡萄糖代謝相關(guān)。本研究結(jié)果中特發(fā)性矮小癥患兒血清FGF-23表達(dá)水平低于健康兒童,且是特發(fā)性矮小癥發(fā)生的影響因素。結(jié)合既往研究推測血清FGF-23低表達(dá)可能通過影響胰島素的敏感性及胰島素的催化活性參與特發(fā)性矮小癥患兒的機體發(fā)育。

相關(guān)性研究結(jié)果表明,PCSK9、FGF-23可能通過影響身高、體重等體格發(fā)育指標(biāo)參與特發(fā)性矮小癥的發(fā)生發(fā)展。而ROC曲線結(jié)果進一步表明PCSK9、FGF-23二者均可作為診斷特發(fā)性矮小癥的有效指標(biāo),二者聯(lián)合的診斷效能更高,當(dāng)兒童血清PCSK9水平低于60.29 ng/mL,FGF-23水平低于10.49 ng/L時,兒童發(fā)生特發(fā)性矮小癥的風(fēng)險較大,臨床可將其作為生長激素激發(fā)試驗的輔助診斷方法,對臨床早診斷、早治療有積極意義。但由于本研究為單中心研究,樣本的來源有限,樣本量較少,因此相關(guān)統(tǒng)計學(xué)結(jié)果可能存在一定偏倚,今后仍需納入更多樣本及相關(guān)影響因素進一步研究。

綜上所述,特發(fā)性矮小癥患兒血清PCSK9、FGF-23低表達(dá),二者均是特發(fā)性矮小癥發(fā)生的影響因素。今后臨床可將血清PCSK9、FGF-23檢測作為輔助評估特發(fā)性矮小癥的指標(biāo),用于增加臨床診斷的準(zhǔn)確率,有助于及早展開治療,對特發(fā)性矮小癥起到防治作用。