張 娟,王穎琳,姜善玲,劉雪艷,劉 雨,趙 泉,霍雪臣#

(1.煙臺毓璜頂醫(yī)院藥學部,山東 煙臺264000; 2.青島大學附屬醫(yī)院藥學部,山東 青島 266000)

烏司他丁是從人尿液中提取的胰蛋白酶抑制劑,能夠抑制胰蛋白酶、透明質酸酶、α-糜蛋白酶和粒細胞彈性酶,并阻止溶酶體內容物的釋放[1]。烏司他丁還可通過介導炎癥通路、抗細胞凋亡、控制免疫調節(jié)等,抑制炎癥因子的產生和釋放[2-4];還具有降低腫瘤壞死因子α、白細胞介素(IL)6和IL-8水平的抗炎作用[5-6]。烏司他丁具有潛在的抗炎作用,已被廣泛用于治療疾病,如急慢性胰腺炎、膿毒血癥、急性呼吸窘迫綜合征等,臨床效果良好[7]。烏司他丁還對心臟、腎臟、肝臟等多種器官具有重要的保護和抗纖維化作用[8]。本研究通過回顧性調查,分析烏司他丁目前臨床應用現(xiàn)狀和存在的問題,了解臨床用藥特點,旨在為規(guī)范其臨床應用和藥品說明書的更新提供參考和依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng),篩選2021年1月至2022年6月煙臺毓璜頂醫(yī)院使用烏司他丁的所有住院患者。納入標準：患者基本病例信息以及診療過程完整;用藥目的以及給藥劑量、療程明確。排除標準：患者用藥信息不完整(如用法、用量不完整等)。共納入3 032例患者,其中男性1 818例,女性1 214例,平均年齡(60.92±14.28)歲。

1.2 方法

采用回顧性研究方法,收集以下數據：(1)基本資料,如性別、年齡、診斷、科室等;(2)用藥情況,如劑量、途徑、頻率、溶劑、體積、療程等;(3)不良反應,如過敏、面部腫脹、瘙癢等。參考藥品說明書評價其用藥合理性,并結合循證證據分析超說明用藥情況。本研究是根據赫爾辛基宣言(2013年修訂)的原則進行的,所有患者都是匿名的,可用于患者身份識別的特定信息不包括在內。

1.3 藥物利用指數(DUI)計算

藥物的限定日劑量(DDD)指該藥針對成人主要適應證每人每日的平均劑量。參考藥品說明書及相關文獻[9],將烏司他丁的DDD設定為30萬U。用藥頻度(DDDs)=某藥的總用量/該藥的DDD。DUI=DDDs/總用藥時間(d)。若DUI>1,說明患者日劑量超過DDD,認為用藥不合理;若DUI≤1,表示用藥合理。

1.4 用藥合理性評價標準

1.4.1 烏司他丁藥品說明書記載的適應證及用法與用量：用于急性胰腺炎、慢性復發(fā)性胰腺炎,初期10萬U溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中,靜脈滴注,每次靜脈滴注1～2 h,1日1～3次,癥狀消失后逐漸減少劑量;用于急性循環(huán)衰竭時,10萬U溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中靜脈滴注,每次靜脈滴注1～2 h,1日1～3次,或溶于0.9%氯化鈉注射液5～10 mL中緩慢靜脈注射,1日1～3次,劑量可根據年齡和癥狀適當增減。

1.4.2 超說明書用藥循證醫(yī)學證據評價標準：對超說明書適應證用藥情況進行匯總,逐一進行文獻資料檢索、參考指南、查閱專家共識等,對其進行循證證據分級評價。參照《山東省超藥品說明書用藥專家共識(2021年版)》[10]進行循證證據等級評價。(1)1級,美國、歐洲及日本的藥品說明書中收錄;(2)2級,《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》《藥物臨床應用指導原則》、國際主流指南或《臨床診療指南》最新版、普通高等教育本科國家級規(guī)劃教材(人民衛(wèi)生出版社最新版)中收錄,國際經典藥學工具書、參考書如《馬丁代爾藥物大典》和《熱病》可根據具體內容研判;(3)3級,治療有效,有隨機對照試驗的Meta分析或多個設計良好、大規(guī)模的臨床隨機對照試驗(參考Micromedex有效性等級Ⅰ級);(4)4級,治療證據支持有效,有隨機對照試驗的Meta分析(結論可能有爭議)或多個隨機臨床試驗(參考Micromedex有效等級Ⅱa級);(5)5級,業(yè)內主流指南/專家共識、專業(yè)參考書(全國百佳出版社,醫(yī)藥衛(wèi)生類)中推薦,有臨床Meta分析、隨機對照試驗及系列案例或個案報道(核心期刊,參考Micromedex有效性等級Ⅱb級,有可能存在爭議);(6)6級,有相關臨床研究等(Micromedex中未見)。烏司他丁循證醫(yī)學級別較高的超說明書用法見表1。

表1 烏司他丁循證醫(yī)學級別較高的超說明書用法Tab 1 Higher level of evidence-based medicine for off-label use of ulinastatin

1.5 藥品不良反應的判定

根據烏司他丁的藥品說明書判定其藥品不良反應,按照不良事件通用術語評價標準(CTCAE 4.0)進行評估,所有藥品不良反應均由醫(yī)師確定,以確認其與烏司他丁的相關性。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 烏司他丁的使用科室及臨床診斷分布

3 032例使用烏司他丁的患者分布于16個臨床科室,使用病例數排序居前3位的科室分別為心外科、消化內科、肝膽外科,將病例數<10例的科室合并為其他科室,見表2。符合烏司他丁藥品說明書的臨床診斷占24.47%,其余為超適應證用藥(占75.53%),其中循證醫(yī)學證據級別較高的用法占65.20%,見表3。

2.2 烏司他丁用藥情況分析

3 032患者中,烏司他丁的單次劑量以10萬U為主,靜脈滴注為主要途徑,溶劑多使用氯化鈉注射液,用藥頻次以1日3次為主,單次劑量、溶劑及用藥頻次完全符合藥品說明書的要求;溶劑體積以50 mL最多,合理的溶劑體積(500 mL)的僅62例(占2.05%),10～20 mL的有189例;用藥療程為1～48 d,平均(7.16 ±5.17)d;平均單次劑量為(11.93±4.64)萬U,超過藥品說明書要求的1次10萬U;平均日劑量為(28.48±8.32)萬U,符合設定的烏司他丁的DDD(30萬U),見表4。

表2 烏司他丁的使用科室分布Tab 2 Distribution of department with ulinastatin

表3 使用烏司他丁患者的臨床診斷分布Tab 3 Distribution of clinical diagnosis in patients with ulinastatin

2.3 烏司他丁的DUI分析

本研究中,烏司他丁總體平均DUI為0.59(<1),病例數排序居前10位的臨床診斷對應的烏司他丁DUI均<1,提示烏司他丁總體用量合理,見表5。

表4 烏司他丁的臨床應用情況Tab 4 Clinical application of ulinastatin

表5 病例數排序居前10位的臨床診斷對應的烏司他丁DUITab 5 DUI of ulinastatin in the top 10 clinical diagnoses ranked by case number

2.4 烏司他丁的不良反應

3 032例患者中未見與烏司他丁相關的不良反應,提示烏司他丁的安全性良好。

3 討論

3.1 用藥適應證

烏司他丁的臨床應用廣泛,超說明書用藥現(xiàn)象比較普遍。本研究中發(fā)現(xiàn),烏司他丁臨床應用存在的主要問題為超適應證用藥,占75.53%,與之前的研究報道類似[18-20]。超適應證用藥主要集中于圍手術期用藥,以心外科體外循環(huán)心臟手術常見。研究結果表明,體外循環(huán)心臟手術圍手術期使用烏司他丁對多臟器具有保護作用,可降低患者血漿中腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-6和IL-8等促炎因子水平,升高抗炎因子IL-10水平,對損傷的心肌起保護作用,能有效提高自我復蘇率,縮短插管和機械通氣的持續(xù)時間[6,21]。但仍缺乏循證醫(yī)學證據等級較高的研究。胰腺炎是ERCP最常見、最兇險的并發(fā)癥。有研究結果表明,烏司他丁可以有效預防ERCP術后胰腺炎的發(fā)生,但目前仍存在爭議,需繼續(xù)開展相關研究進一步證實[22]。

超說明書適應證但臨床療效有循證證據支持的有休克、膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、急性百草枯中毒、嚴重燒傷、肝切除術等,但各證據等級存在差異,尚缺乏法律支持,存在一定風險,應按要求做好超說明書用藥備案,以確保用藥安全。部分超說明書用藥尚無循證證據支持,如腸道惡性腫瘤手術、肺部感染、腹部感染、糖尿病足感染等,需進一步的研究及數據支持,確保超說明書用藥的合理性。

3.2 用法與用量

烏司他丁易溶,穩(wěn)定性較高,可根據患者情況,適當調整液體量。烏司他丁藥品說明書推薦的溶劑為氯化鈉注射液或葡萄糖注射液,靜脈滴注時溶劑體積為500 mL,靜脈注射時溶劑體積為5～10 mL,靜脈泵時溶劑體積為5～10 mL,1日給藥頻次不超過3次,日劑量為10萬～20萬U[20]。臨床上實際對于需要限制性液體的患者,推薦的用法為烏司他丁最多可以100萬U溶于50或100 mL液體中。烏司他丁的消除半衰期短,為40 min,臨床考慮靜脈泵給藥可能會提高療效,已在臨床廣泛應用,但該用法仍需進一步研究和較高等級的循證證據支持。

文獻報道,烏司他丁有明顯療效劑量依賴性,對于較嚴重的病例,藥品說明書推薦的劑量不能滿足治療需要,對于重癥患者,推薦的劑量遠遠超過藥品說明書,日累積劑量推薦>100萬U,在危急情況下推薦日劑量在300萬～480萬U是安全的[23-24]。目前,烏司他丁用于心臟體外循環(huán)手術的最佳劑量尚未確定,本課題組前期開展的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),烏司他丁可在一定程度上降低體外循環(huán)術后炎癥因子水平,抑制術后炎癥反應,且隨著劑量增加,其抗炎的臨床療效顯著增強,預充液中一次性加入烏司他丁6萬U/kg的劑量顯著優(yōu)于目前臨床常規(guī)用量[25]。本次調查發(fā)現(xiàn),體外循環(huán)心臟手術中烏司他丁的DUI為0.51,提示烏司他丁用量相對較低。因烏司他丁安全性良好且療效呈劑量相關性,建議對于體外循環(huán)心臟手術患者可增加烏司他丁用量。但烏司他丁用于ERCP、嚴重燒傷、百草枯中毒等的最佳劑量仍需更多研究來確定。

3.3 不良反應和用藥療程

烏司他丁的耐受性良好,不良反應很少,常見不良反應為惡心、嘔吐、腹痛、皮疹等,大多數情況下癥狀較輕微不需要停藥,遵醫(yī)囑適當對癥處理即可。一項納入11 252例我國患者的真實世界研究報道,烏司他丁不良反應發(fā)生率<5‰,臨床使用是安全的,大多數不良反應發(fā)生于用藥第1日,建議患者用藥第1日尤其在輸注后30 min內應特別密切觀察[20]。本次調查中未發(fā)現(xiàn)烏司他丁相關不良反應,與烏司他丁本身安全性良好和樣本量小有關。

本研究中,烏司他丁的平均用藥療程為(7.16±5.17) d;療程最長為48 d,該患者入住重癥醫(yī)學科,年齡較大且基礎疾病較多,這些因素可能導致該患者使用烏司他丁療程較長。目前,用藥療程尚無統(tǒng)一標準,臨床停藥指征也不明確,缺乏療效評價指標及停藥指征的相關研究。

總之,烏司他丁雖藥理作用廣,安全性高,但其適應證及使用療程仍需進一步規(guī)范。隨著臨床實踐的快速發(fā)展,藥品說明書的更新往往滯后于臨床研究,已遠不能指導臨床實踐。一些具有高等級循證醫(yī)學證據的適應證和用法未能及時在藥品說明書中予以更新。對于循證證據充分、臨床普遍使用的超說明書用法,建議及時修訂藥品說明書。在藥品說明書尚未更新的前提下,應加強超說明書用藥管理,降低醫(yī)師和醫(yī)療機構風險,嚴格限制無依據的超說明書用藥行為,規(guī)范烏司他丁的臨床應用。