蔡泓敏,朱 紅,陸紅柳,張 楠,閆 闊,楊嘯白,李桃園

(北京市垂楊柳醫(yī)院藥劑科,北京 100022)

2022年2月,國家藥品監(jiān)督管理局按照藥品特別審批程序,快速批準奈瑪特韋片/利托那韋片上市,并于2022年3月將其作為抗病毒治療藥物首次納入診療方案[1]。奈瑪特韋/利托那韋的藥品說明書中指出,該藥用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度感染患者[2]。這些有重癥高風險因素的人群多同時服用多種藥物,奈瑪特韋/利托那韋與多種藥物存在潛在不良藥物相互作用。本研究對使用奈瑪特韋/利托那韋患者的聯合用藥情況進行分析、歸納、總結,以期為臨床藥師開展藥學監(jiān)護提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

對2022年12月至2023年2月我院使用奈瑪特韋/利托那韋的患者臨床資料進行回顧性分析。共203例患者使用奈瑪特韋/利托那韋,其中男性129例,女性74例;20～<65歲的患者43例,65～<80歲的患者85例,≥80歲的患者75例;合并高血壓的患者132例,合并糖尿病的患者87例,合并腎臟疾病的患者84例,無合并癥的患者25例,合并3種疾病的患者53例(占26.11%),合并2種疾病的患者51例(25.12%),見表1。

表1 203例使用奈瑪特韋/利托那韋患者的基本信息Tab 1 General information of 203 patients treated with nirmatrelvir/ritonavir

1.2 方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng),收集患者基本信息(年齡、性別、診斷等)、用藥信息(西藥及中成藥)以及不良反應、臨床表現、治療及轉歸等信息。參考Lexicomp、Medscape藥物相互作用數據庫并結合藥品說明書及用藥助手APP,統(tǒng)計潛在不良藥物相互作用的相關西藥,對危險嚴重性進行分級：禁用,相互作用可能威脅患者生命,聯合應用為禁忌,禁止合用;嚴重,相互作用可能威脅患者生命,和(或)需要替代藥物,如果必須聯合應用,需要干預減少或預防嚴重的不良反應;中度,相互作用可能會引起患者病情加重,需要嚴密監(jiān)測;輕度,相互作用臨床效應有限,不需要替代藥物。西藥與中成藥聯合應用的潛在不良藥物相互作用,包括影響P糖蛋白轉運[3]、影響CYP3A活性[4-10]等。使用Excel軟件進行數據錄入及匯總分析。

2 結果

2.1 奈瑪特韋/利托那韋與西藥聯合應用情況

203例使用奈瑪特韋/利托那韋的患者中,共110例患者聯合應用有相互作用的西藥。包括：31例聯合應用有禁忌相互作用的藥物,其中16例聯合應用艾司唑侖;55例聯合應用有嚴重相互作用的藥物,其中23例聯合應用硝苯地平,22例聯合應用氯吡格雷;47例聯合應用有中度相互作用的藥物,其中26例聯合應用阿托伐他汀;52例聯合應用有輕度相互作用的藥物,其中40例聯合應用硝酸異山梨酯,見表2。

2.2 奈瑪特韋/利托那韋與中成藥聯合應用情況

共129例患者聯合應用有相互作用的中成藥,93例聯合應用宣肺敗毒顆粒,32例聯合應用連花清瘟顆粒,見表3。其中有64例患者同時聯合應用中成藥和西藥。

2.3 不良反應發(fā)生情況

聯合用藥的患者中,有18例發(fā)生不良反應。聯合應用奈瑪特韋/利托那韋與阿托伐他汀的患者中,有9例出現肝酶異常,其中6例合用中成藥,包括強力枇杷露、宣肺敗毒顆粒、柴銀顆粒、連花清瘟顆粒等;聯合應用奈瑪特韋/利托那韋與托伐普坦的患者中,4例出現血鉀升高,其中2例合用中成藥,為宣肺敗毒顆粒,見表4。

表2 奈瑪特韋/利托那韋與西藥聯合應用情況(n=110)Tab 2 Combination therapy of nirmatrelvir/ritonavir with Western medicines(n=110)

表3 奈瑪特韋/利托那韋與中成藥聯合應用情況(n=129)Tab 3 Combination therapy of nirmatrelvir/ritonavir with Chinese patent medicines(n=129)

3 討論

3.1 用藥特點及傾向分析

根據相關指南,年齡>65歲,有心腦血管疾病(含高血壓)、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝臟疾病、慢性腎臟疾病、腫瘤等基礎疾病以及維持性透析治療的患者為重型/危重型高危人群[11]。奈瑪特韋/利托那韋組合包裝適用人群為發(fā)病5 d以內的輕、中型且伴有進展為重癥高風險因素的成年患者。本研究中,78.82%的使用奈瑪特韋/利托那韋的患者年齡≥65歲,25例未合并危險因素基礎疾病,合并的基礎疾病主要為高血壓,其次為糖尿病、腎臟疾病。聯合應用的藥物主要為心血管系統(tǒng)用藥,如硝酸異山梨酯、阿托伐他汀、硝苯地平、氯吡格雷等,與患者疾病譜一致。聯合用藥影響強度高的藥品主要為艾司唑侖,有研究結果顯示,新型冠狀病毒感染患者存在一定程度的焦慮和抑郁心理[12],合用艾司唑侖可能與其相關。聯合應用的中成藥主要為宣肺敗毒顆粒,其次為連花清瘟顆粒,兩藥均為相關指南推薦的中成藥。

3.2 聯合用藥的藥學監(jiān)護要點分析

奈瑪特韋是CYP3A4和P糖蛋白的抑制劑,利托那韋是CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7的抑制劑,多種西藥和中藥成分為CYP3A抑制劑,或同時通過CYP3A代謝和P糖蛋白轉運,聯合應用可能會導致與奈瑪特韋/利托那韋合用的藥物血漿濃度升高,增加藥品不良反應發(fā)生風險。

表4 使用奈瑪特韋/利托那韋患者的不良反應發(fā)生情況Tab 4 Adverse drug reactions in patients with nirmatrelvir/ritonavir

3.2.1 利托那韋與調節(jié)血脂藥合用的不良反應及藥學監(jiān)護：因聯合用藥導致不良反應例數最多的為阿托伐他汀鈣,26例使用阿托伐他汀鈣的患者中有9例出現肝酶升高,1例合用瑞舒伐他汀的患者出現肝酶升高,但未發(fā)生嚴重的肝損害或肝衰竭。阿托伐他汀由CYP3A4代謝,瑞舒伐他汀是肝藥酶CYP的弱底物,與利托那韋合用,阿托伐他汀、瑞舒伐他汀濃度會增加,合用利托那韋時阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的用量應限制在10 mg[13]。同時,聯合用藥過程中需監(jiān)測肝功能、肌痛等。如發(fā)生不良反應,可調整為其他調節(jié)血脂藥,如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、依折麥布等。

3.2.2 利托那韋與抗心力衰竭藥合用的不良反應及藥學監(jiān)護：7例合用托伐普坦的患者中有4例出現血鉀升高。托伐普坦幾乎完全由CYP3A代謝,同時使用利托那韋會增加托伐坦的暴露量,引起血鉀升高,兩者合用過程中需監(jiān)測電解質。13例合用沙庫巴曲纈沙坦的患者中1例出現血鉀升高。沙庫巴曲活性代謝物是有機陰離子轉運多肽1B1(OATP1B1)的底物,利托那韋可能抑制OATP1B1,因此增加沙庫巴曲活性代謝物的暴露量,引起血鉀升高,兩者合用過程中需監(jiān)測電解質。伊伐布雷定高度依賴CYP3A4清除,與利托那韋合用可導致伊伐布雷定血藥濃度升高,可能產生嚴重的心動過緩。2例合用伊伐布雷定的患者中未發(fā)現明顯的不良反應。但仍需引起注意,臨床應減少兩者合用。

3.2.3 奈瑪特韋/利托那韋與抗高血壓藥合用的不良反應及藥學監(jiān)護：14例使用氨氯地平的患者中有2例發(fā)生低血壓。氨氯地平通過CYP3A4代謝,故與奈瑪特韋/利托那韋合用時,可能會導致氨氯地平血藥濃度升高,增加低血壓發(fā)生風險[14]。建議將氨氯地平劑量減少50%或每隔1日服用1次,或者建議監(jiān)測血壓和低血壓癥狀,必要時暫時停用氨氯地平。聯合應用其他抗高血壓藥如硝苯地平、纈沙坦、厄貝沙坦等,雖未發(fā)生低血壓的不良反應,但在合用時也應注意監(jiān)測血壓。

3.2.4 奈瑪特韋/利托那韋與抗糖尿病藥合用的不良反應及藥學監(jiān)護：2例合用瑞格列奈的患者中有1例出現低血糖。瑞格列奈由CYP2C8和CYP3A4代謝,是肝臟轉運蛋白OATP1B1的底物,合用利托那韋可能會增加瑞格列奈的濃度,引起低血糖的不良反應[15]。兩藥合用過程中,需密切監(jiān)測患者血糖水平,必要時調整瑞格列奈的用藥劑量或調整為其他抗糖尿病藥,如胰島素、格列美脲、格列齊特等。

3.2.5 奈瑪特韋/利托那韋與鎮(zhèn)靜催眠藥合用的不良反應及藥學監(jiān)護：16例患者合用艾司唑侖,5例合用地西泮,3例合用佐匹克隆,3例合用唑吡坦。上述4種藥物均由CYP3A4代謝,患者未出現不良反應,可能因為多數患者僅使用1次,并未長期使用。如果長期使用,藥師需建議臨床改為勞拉西泮、奧沙西泮。

3.2.6 中西藥合用的藥學監(jiān)護：92例患者聯合應用中藥與西藥。多數中藥成分影響CYP3A活性以及P糖蛋白轉運[3-8],含有該中藥成分的中成藥與奈瑪特韋/利托那韋合用時存在潛在不良相互作用,會增加不良反應發(fā)生風險。9例合用阿托伐他汀出現肝酶升高的患者中,有6例合用中成藥,包括宣肺敗毒顆粒、連花清瘟顆粒、柴銀顆粒、強力枇杷露。宣肺敗毒顆粒、連花清瘟顆粒的主要成分含有麻黃,麻黃會引起嚴重肝損害[16-17]。國家藥品監(jiān)督管理局已將麻黃列為能引起肝損害的常見中草藥,含有麻黃成分的中成藥、阿托伐他汀及奈瑪特韋/利托那韋合用使肝損害風險增加。柴銀顆粒中的黃芩[6]、葛根[7],蘇黃止咳膠囊中的五味子[8-9]可抑制CYP3A活性,與阿托伐他汀合用會增加肝損害的不良反應發(fā)生風險。

綜上所述,本研究從聯合用藥角度,針對新型抗病毒藥奈瑪特韋/利托那韋的合用藥物及不良反應發(fā)生情況進行統(tǒng)計,并提出針對性的監(jiān)護要點,以期為臨床更好地使用奈瑪特韋/利托那韋提供參考。