【摘要】 目的：探討性激素療法聯(lián)合比索洛爾治療圍絕經(jīng)期功能性心律失常的臨床效果。方法：選取2021年1月—2022年10月?lián)嶂菔袐D幼保健院的80例圍絕經(jīng)期功能性心律失?；颊撸凑罩委煼椒ǖ牟煌瑢⑵浞譃樾约に刂委熃M和聯(lián)合組，每組40例，性激素治療組予以小劑量雌激素替代治療，聯(lián)合組在性激素治療組的基礎(chǔ)上口服比索洛爾。比較兩組治療效果、心功能指標(biāo)及心率變異性（HRV）、雌二醇（E₂）和卵泡刺激素（FSH）等指標(biāo)變化。結(jié)果：聯(lián)合組的臨床總有效率明顯高于性激素治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）均較治療前縮短，聯(lián)合組上述指標(biāo)均短于性激素治療組，兩組心率（HR）均較治療前下降，聯(lián)合組低于性激素治療組；兩組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較治療前均顯著上升，且聯(lián)合組高于性激素治療組；兩組相鄰竇性心搏R-R間期差值大于50 ms所占百分比（PNN50）、竇性心搏R-R間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、竇性心搏R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）和相鄰竇性心搏R-R間期差值均方根（RMSSD）均較治療前顯著上升，且聯(lián)合組均高于性激素治療組；兩組FSH均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組低于性激素治療組；兩組E₂均較治療前顯著上升，且聯(lián)合組高于性激素治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)圍絕經(jīng)期功能性心律失常患者采用性激素和比索洛爾聯(lián)合治療時(shí)療效顯著，能有效改善患者心功能、HRV和性激素各指標(biāo)水平。

【關(guān)鍵詞】 性激素療法 比索洛爾 圍絕經(jīng)期 心律失常 心率變異性 性激素

Efficacy Analysis of Sex Hormone Combined with Bisoprolol in the Treatment of Perimenopausal Functional Arrhythmia/ZHENG Fenghui. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 0-089

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of sex hormone therapy combined with Bisoprolol in the treatment of perimenopausal functional arrhythmia. Method： From January 2021 to October 2022， 80 patients with perimenopausal functional arrhythmia in Fuzhou Maternal and Child Health Hospital were selected and divided into the sex hormone treatment group and the combination group according to the different treatment methods， with 40 cases in each group. The sex hormone treatment group was treated with low-dose estrogen replacement therapy， and the combination group was treated with oral Bisoprolol on the basis of the sex hormone treatment group. The therapeutic effect， cardiac function index， heart rate variability （HRV）， estradiol （E₂） and follicle stimulating hormone （FSH） were compared between the two groups. Result： The total clinical effective rate of the combination group was significantly higher than that of the sex hormone treatment group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the left ventricular end-systolic diameter （LVESD）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） in two groups were shorter than before treatment， and the above indexes of the combination group were shorter than those of the sex hormone treatment group， the heart rate （HR） in two groups were lower than before treatment， the combination group was lower than the sex hormone treatment group; the left ventricular ejection fraction （LVEF） of the two groups were significantly higher than those before treatment， and the combination group was higher than the sex hormone treatment group; the percentage of R-R interval difference between adjacent sinus beats greater than 50 ms （PNN50）， sinus beats standard deviation of average R-R interval （SDANN）， sinus beats standard deviation of R-R interval （SDNN） and root mean square of adjacent sinus beats R-R interval difference （RMSSD） in the two groups were significantly higher than those before treatment， the above indexes of the combination group were higher than those of the sex hormone treatment group; the FSH in both groups were significantly lower than those before treatment， and that of the combination group was lower than that of the sex hormone treatment group; the E₂in the two groups were significantly higher than those before treatment， and the combination group was higher than the sex hormone treatment group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The combination of sex hormones and Bisoprolol in patients with perimenopausal functional arrhythmia is effective， which can effectively improve heart function， HRV and sex hormone levels.

[Key words] Sex hormone therapy Bisoprolol Perimenopausal Arrhythmia Heart rate variability Sex hormones

First-author's address： Fuzhou Maternal and Child Health Hospital， Jiangxi Province， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.019

圍絕經(jīng)期是指40周歲后的女性，因卵巢功能的下降，機(jī)體性激素和促性激素水平降低，引發(fā)的一系列代謝紊亂而出現(xiàn)的圍絕經(jīng)期癥狀，心律失常是其中常見的病癥之一^[1]。絕大部分圍絕經(jīng)期的女性心律失常為生理性，多由雌激素水平下降后交感神經(jīng)張力增強(qiáng)，多見以期前收縮為主的房性、室性早搏，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)^[2]。此類心律失常癥狀雖不嚴(yán)重，但多數(shù)患者自覺不適，需要藥物以控制癥狀，因其發(fā)病與激素水平密切相關(guān)，臨床多采用性激素療法緩解患者的癥狀，但僅僅對(duì)激素水平進(jìn)行調(diào)控的治療效果有限^[3]。比索洛爾是第三代β受體拮抗劑，能夠有效阻斷β₁受體興奮，改善心律失常^[4]，但目前臨床上關(guān)于該藥物與性激素藥物聯(lián)合治療圍絕經(jīng)期心律失常的報(bào)道鮮有著述，因此，本研究通過兩者聯(lián)合應(yīng)用，探討其治療效果，及患者治療前后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的水平變化情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年10月?lián)嶂菔袐D幼保健院80例圍絕經(jīng)期功能性心律失?；颊?。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡45～55歲；（2）診斷符合文獻(xiàn)^[5]《心臟內(nèi)科疾病診斷治療指南》標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)動(dòng)態(tài)心電圖檢查確診為功能性心律失常；（3）存在月經(jīng)紊亂或停經(jīng)等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）子宮有出血或婦科腫瘤；（2）存在心血管疾病；（3）全身其他部位伴有器質(zhì)性病變；（4）近1個(gè)月有激素或相關(guān)藥物治療。按照治療方法的不同將其分為性激素治療組和聯(lián)合組，各40例。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

性激素治療組：予以小劑量雌激素替代治療?？诜焖岽贫计ㄉa(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健品有限公司，注冊(cè)證號(hào)：H20120368，規(guī)格：1 mg），1片/次，1次/d，連續(xù)服用21 d，停藥7 d，尚未絕經(jīng)的患者在月經(jīng)來潮后第5天開始服藥，從服用戊酸雌二醇片第11天開始，加服醋酸甲羥孕酮片（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33020823，規(guī)格：4 mg），1片/次，1次/d，連續(xù)服用10 d。聯(lián)合組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用比富馬酸比索洛爾片[生產(chǎn)廠家：默克制藥（江蘇）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20205006，規(guī)格：5 mg]，2.5 mg/次，1次/d，連續(xù)服用21 d。以28 d為一個(gè)治療周期，兩組均治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 參照文獻(xiàn)^[6]《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》，采用24 h監(jiān)測(cè)心電圖對(duì)比兩組治療臨床效果。顯效：短陣室性心動(dòng)過速、室性早搏完全消失或較治療前下降>90%；有效：短陣室性心動(dòng)過速、室性早搏較治療前下降50%～90%；無效：不符合上述兩種標(biāo)準(zhǔn)視為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心功能指標(biāo) 分別于治療前后采用SmartUs EXT-1M型多普勒超聲診斷儀（粵械注準(zhǔn)20192060528，深圳必奧思醫(yī)學(xué)儀器有限公司）進(jìn)行心臟超聲，分別檢測(cè)患者的左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和心率（HR），均測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值，所有數(shù)值均在竇性心律下測(cè)得。

1.3.3 心率變異性（HRV）指標(biāo) 分別于治療后采用24 h心電圖檢測(cè)患者HRV指標(biāo)，包括相鄰竇性心搏R-R間期差值大于50 ms所占百分比（PNN50）、竇性心搏R-R間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、測(cè)量竇性心搏R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）和相鄰竇性心搏R-R間期差值均方根（RMSSD）。

1.3.4 性激素指標(biāo) 分別于治療后采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的速度離心10 min，半徑10 cm，分離血清，采用免疫發(fā)光法檢測(cè)，儀器為CL-6000i全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，粵械注準(zhǔn)20172401898）檢測(cè)患者血清中雌二醇（E₂）和卵泡刺激素（FSH）水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

性激素治療組年齡46～54歲，平均（49.09±3.17）歲；病程0.5～4.5年，平均（2.47±0.59）年。聯(lián)合組年齡47～54歲，平均（49.65±3.18）歲；病程0.5～4.0年，平均（2.67±0.68）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組的臨床總有效率明顯高于性激素治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=5.541，P=0.019），見表1。

2.3 兩組心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組LVESD、LVEDD、LVEF和HR水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組LVESD、LVEDD均較治療前縮短，聯(lián)合組上述指標(biāo)均短于性激素治療組，兩組HR均較治療前下降，聯(lián)合組低于性激素治療組，兩組LVEF均較治療前顯著上升，且聯(lián)合組高于性激素治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組HRV指標(biāo)比較

治療前，兩組PNN50、SDANN、SDNN和RMSSD水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組上述指標(biāo)均較治療前顯著上升，且聯(lián)合組均高于性激素治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組E₂和FSH水平比較

治療前，兩組E₂和FSH水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組FSH均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組低于性激素治療組，兩組E₂均較治療前顯著上升，且聯(lián)合組高于性激素治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

圍絕經(jīng)期是女性一個(gè)重要的生理階段，以心律失常為典型代表的圍絕經(jīng)期綜合征是造成該階段女性生活質(zhì)量下降的主要原因，若未及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，嚴(yán)重時(shí)能對(duì)患者的生命安全產(chǎn)生極大的威脅^[7]。因此，探討一種新的、有效的治療方法具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的臨床總有效率明顯高于性激素治療組，聯(lián)合組LVESD、LVEDD和HR縮短及降低幅度均大于性激素治療組，LVEF高于性激素治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明比索洛爾聯(lián)合性激素治療能有效提高圍絕經(jīng)期功能性心律失常患者的治療效果。結(jié)合心功能指標(biāo)變化，分析其原因可能為比索洛爾是高選擇性β₁受體拮抗劑，能通過抑制交感神經(jīng)的過度激活作用，對(duì)患者的心室結(jié)構(gòu)進(jìn)行重構(gòu)，使其心率趨于穩(wěn)定、減少心肌細(xì)胞的耗氧量^[8]，同時(shí)，比索洛爾能通過環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路，增強(qiáng)心肌細(xì)胞處理Ca²⁺的能力，降低心肌細(xì)胞內(nèi)的濃度，解除Ca²⁺高負(fù)荷狀態(tài)，從而改善其舒張和收縮功能，改善保護(hù)心肌作用^[9-10]。而小劑量雌激素替代療法能以外源性補(bǔ)充雌激素的方式，補(bǔ)充機(jī)體缺乏的性激素，改善患者因卵巢分泌功能減退導(dǎo)致的內(nèi)分泌紊亂^[11-12]，通過與比索洛爾的聯(lián)合應(yīng)用，改善患者的心功能指標(biāo)。LVEF是心室射血分?jǐn)?shù)，反映了心輸出量的大小，LVEDD和LVESD分別體現(xiàn)了心室的舒張、收縮功能，而HR為心臟跳動(dòng)的次數(shù)，4種指標(biāo)均為評(píng)價(jià)心律失?；颊哂盟幒蟮恼w療效的重要心功能指標(biāo)^[13-14]。正璽華^[15]研究指出，采用比索洛爾治療冠心病，能有效改善患者LVEF、LVEDD和LVESD等心功能指標(biāo)；李娜等^[16]研究指出，對(duì)冠心病患者采用炙甘草湯聯(lián)合比索洛爾治療，能降低LVESD、LVEDD水平，升高LVEF水平，促進(jìn)患者心功能的恢復(fù)；仇云鵬等^[17]研究指出，將強(qiáng)心湯與富馬酸比索洛爾片治療慢性心力衰竭時(shí)，能改善患者心功能方面有明顯效果；陳昕等^[18]研究指出，比索洛爾聯(lián)合甲巰咪唑治療甲亢合并心律失?；颊邥r(shí)，能夠有效穩(wěn)定患者的HR。以上報(bào)道均支持了本研究的結(jié)果。

另一方面，研究從HRV指標(biāo)和性激素方面研究性激素治療和比索洛爾聯(lián)用的效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的PNN50、SDANN、SDNN和RMSSD升高幅度大于性激素治療組，F(xiàn)SH降低幅度大于性激素治療組，E₂升高幅度大于性激素治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。HRV指標(biāo)可反映患者病變的惡性程度，SDNN、SDANN及RMSSD降低可能提示心臟神經(jīng)調(diào)節(jié)受損，PNN50降低則體現(xiàn)了心室活動(dòng)的閾值，其數(shù)值下降能誘發(fā)致命的心律失常^[19-20]。因此，HRV各項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)值變化能夠客觀體現(xiàn)治療的效果。研究分析，可能除得益于比索洛爾對(duì)患者心臟交感神經(jīng)的改善作用外，還與激素替代治療有關(guān)，通過外源性激素在短時(shí)間內(nèi)提高患者體內(nèi)E₂激素水平，降低FSH水平，以基因組和非基因組途徑影響心肌細(xì)胞復(fù)極的Ca²⁺電流和K⁺電流^[21]，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體自主神經(jīng)代謝調(diào)節(jié)功能，穩(wěn)定內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂現(xiàn)象，進(jìn)而改善患者的病情，兩者聯(lián)合對(duì)治療的改善作用均密不可分。

綜上所述，采用性激素和比索洛爾聯(lián)合治療圍絕經(jīng)期功能性心律失?；颊邥r(shí)，其療效顯著，能有效改善患者心功能、HRV及性激素各指標(biāo)水平。

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（收稿日期：2023-03-27） （本文編輯：郝天煜）

①江西省撫州市婦幼保健院 江西 撫州 344000

通信作者：鄭風(fēng)慧