林念念，甄向凱，歐陽松應(yīng)，2

(1.福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，福建 福州 350117；2.福建師范大學(xué)南方生物醫(yī)學(xué)研究中心，福建 福州 350117)

病原微生物是一類能夠侵染人和動植物并引發(fā)疾病甚至死亡的微生物，又稱病原體。病原微生物的侵染嚴(yán)重威脅到了人和動植物的健康，并對社會造成巨大經(jīng)濟(jì)損失。在病原菌感染過程中，宿主雖然會識別入侵的病原菌，通過促炎信號通路等先天免疫系統(tǒng)保護(hù)自身[1]，然而，病原微生物會通過特殊的注射器樣的分泌系統(tǒng)向宿主釋放一系列效應(yīng)蛋白，廣泛干擾宿主免疫通路，如 NF-κB信號通路、細(xì)胞程序性死亡信號通路等，以此來躲避宿主免疫系統(tǒng)的識別，這一過程即免疫逃逸(Immune evasion)[2]。

近期發(fā)現(xiàn)許多新穎的效應(yīng)蛋白介導(dǎo)的翻譯后修飾，如谷氨酰胺 ADP-核糖基化[3]、腺苷酸化修飾和去腺苷酸化修飾[4]、ADP-核糖脫氨環(huán)化(ADPR-deacylization[5-6])、谷氨酸化修飾[7]等。最近研究發(fā)現(xiàn)，許多效應(yīng)蛋白具有保守的絲/蘇氨酸激酶(Serine/Threonine Kinase，STK)結(jié)構(gòu)域，具有激酶活性，通過磷酸化宿主關(guān)鍵蛋白，調(diào)節(jié)宿主的先天免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)增殖[8]。

磷酸化修飾(Phosphorylation)是一種常見的翻譯后修飾，指在激酶的介導(dǎo)下，將ATPγ位的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到特定氨基酸的羥基上[9]，其中絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸最常見[8]。絲/蘇氨酸激酶的結(jié)構(gòu)具有顯著的保守性，結(jié)構(gòu)域中較小的N端主要參與磷酸供體ATP分子的結(jié)合與定向，將γ磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到底物蛋白磷酸化受體(圖1)，而較大的C端負(fù)責(zé)與底物蛋白結(jié)合并啟動磷酸基團(tuán)的轉(zhuǎn)移[10-11]。

(a)小鼠蛋白激酶的晶體結(jié)構(gòu)(蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫PDB登錄號為1ATP)，小鼠蛋白激酶A的N端結(jié)構(gòu)為白色，C端為小麥色；(b)小鼠蛋白激酶A絲氨酸/蘇氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域的N端和C端葉之間形成的催化裂隙，其中，ATP用綠色棍狀表示，兩個錳離子用紫色球狀表示；(c)結(jié)核分枝桿菌效應(yīng)蛋白PknB和抑制劑肽復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)(PDB登錄號為1MRU)，其中，ATP用黃色棍狀表示，兩個錳離子用青色球狀表示；(d)蛋白激酶A和結(jié)核分枝桿菌PknB的三級結(jié)構(gòu)的疊加，蛋白激酶A為白色，PknB為粉色。圖1 絲氨酸/蘇氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)[8]Fig.1 Structure of the Ser/Thr kinase catalytic domain

蛋白激酶是藥物研究的重要靶標(biāo)之一，設(shè)計針對蛋白激酶的抑制劑一直是人類疾病相關(guān)藥物研究和藥物開發(fā)方面最活躍的領(lǐng)域之一。激酶在真核細(xì)胞中廣泛存在，在人類基因組中已經(jīng)鑒定出數(shù)百種激酶和數(shù)千種激酶底物。1995年，日本批準(zhǔn)了RHO激酶抑制物——法舒地爾用于治療腦血管痙攣。1999年，美國FDA批準(zhǔn)西羅莫司用于預(yù)防器官排斥反應(yīng)[12]，成為第一個進(jìn)入美國市場的激酶抑制劑，它是雷帕霉素(mTOR)的特異性抑制劑。2001年伊馬替尼獲得FDA批準(zhǔn)，被認(rèn)為是激酶抑制劑開發(fā)過程中的一個關(guān)鍵里程碑[13]。2019年fedratinib被批準(zhǔn)用于治療JAK相關(guān)自身免疫疾病，JAK是輔助性T細(xì)胞(TH1、TH2和TH17)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵成分，因為它們是許多細(xì)胞因子的二級信使，包括干擾素和白細(xì)胞介素[14]。

最近研究發(fā)現(xiàn)原核生物中普遍存在絲/蘇氨酸活性的蛋白激酶[15]。細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的第一個具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的蛋白是黃色粘球菌蛋白Pkn1，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Pkn1在大腸桿菌中過表達(dá)時，其絲氨酸/蘇氨酸殘基會進(jìn)行自我磷酸化修飾[16]。隨著原核生物基因組測序數(shù)據(jù)的日益龐大，在越來越多致病菌屬鑒定出了具有絲/蘇氨酸激酶活性的效應(yīng)激酶，如肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)[17]、假單胞菌(Pseudomonasspp.)[18]、大腸桿菌鏈霉菌(Streptomycescoelicolor)[19-20]、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[21]、肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae)[22]、單核增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes)[23]、嗜熱菌(Thermusthermophiles)[24]、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)[25]和結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)[26]等。

介紹病原菌中有絲/蘇氨酸激酶活性的效應(yīng)蛋白，討論其逃避宿主免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制，這些效應(yīng)蛋白可以作為病原微生物感染潛在靶標(biāo)，更好地幫助推進(jìn)病原菌的防治研究。

1 耶爾森氏菌YpkA通過磷酸化宿主Gɑq影響細(xì)胞骨架調(diào)控

耶爾森氏菌(Yersinia)是引起人類腸道疾病、遠(yuǎn)東星紅熱等疾病的致病菌，可引發(fā)嚴(yán)重鼠疫，包括11種菌種，其中對人體具有致病性的包括鼠疫桿菌(Yersiniapestis)、假結(jié)核桿菌(Yersiniapseudotuberculosis)和小腸結(jié)腸炎菌(Yersiniaenterocolitica)，它們均通過T3SS分泌系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)效應(yīng)蛋白侵染宿主細(xì)胞[27]。YpkA是耶爾森氏菌Ⅲ型蛋白系統(tǒng)分泌的效應(yīng)蛋白，在假結(jié)核桿菌中也稱為YopO，在耶爾森氏菌發(fā)揮毒力的作用過程中不可或缺[28]。YpkA的N端與真核生物絲氨酸/蘇氨酸激酶RhoA具有序列同源性和結(jié)構(gòu)相似性，促進(jìn)YpkA的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌，C端包含一個Rho GTP結(jié)合結(jié)構(gòu)域，與宿主細(xì)胞中的GTP酶RhoA和Rac相互作用，破壞宿主的細(xì)胞骨架組織[29]。YpkA是一個特殊的具有激酶活性的效應(yīng)蛋白，然而，單獨(dú)YpkA并沒有激酶活性，只有當(dāng)YpkA的C端結(jié)合上肌動蛋白actin后，YpkA激酶活性才被活化[30]。研究表明，YpkA的激酶活性對于假結(jié)核耶爾森菌侵染小鼠并發(fā)揮毒性起到至關(guān)重要的作用[31]。具體來說，YpkA作用于宿主細(xì)胞RhoA的上游，YpkA磷酸化Gɑq上的絲氨酸殘基，以阻止Gɑq-GTP的相互作用，從而抑制Gɑq的激活[32]；由于G異三聚體蛋白Gɑ12/13和Gɑq是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)介導(dǎo)的肌動蛋白重排中RhoA活性的調(diào)節(jié)因子，從而對RhoA產(chǎn)生抑制作用，改變宿主細(xì)胞中的肌動蛋白絲結(jié)構(gòu)[32]。這些研究結(jié)果表明，YpkA通過影響肌動蛋白細(xì)胞骨架重排，阻礙宿主對病原菌的吞噬作用[33]。

2 致病性大腸桿菌NIeH磷酸化核糖體S3干擾NF-κB通路并阻止細(xì)胞凋亡

NF-κB(nuclear factor-κB)信號通路在對抵抗入侵病原微生物感染過程中發(fā)揮重要功能。NF-κB信號通路的激活促使中性粒細(xì)胞向胃黏膜的募集和浸潤增強(qiáng)，并引發(fā)顯著的炎癥反應(yīng)；NF-κB是一類通過結(jié)合B細(xì)胞免疫球蛋白κ親鏈基因的增強(qiáng)子序列來行使調(diào)控轉(zhuǎn)錄功能的細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB特異結(jié)合不同功能靶基因來影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[34]。目前發(fā)現(xiàn)很多病原微生物效應(yīng)蛋白可以通過影響NF-κB信號通路而促進(jìn)其感染。

致病性大腸桿菌(enterohemorrhagicEscherichiacoli(EHEC)O157：H7)的NIeH家族效應(yīng)蛋白激酶NIeH1和NIeH2具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，NIeH1通過結(jié)合核糖體蛋白S3干擾NF-κB通路并阻止細(xì)胞凋亡。核糖體蛋白S3(ribosomal protein S3，RPS3)具有核酸內(nèi)切酶活性，是NF-κB的共激活因子[35]；它不僅在核糖體組裝和行使功能中起著關(guān)鍵作用，在細(xì)胞周期、凋亡、炎癥反應(yīng)和病原體感染等過程中也發(fā)揮著重要作用。研究顯示NIeH1與RPS3結(jié)合抑制Ikk-β依賴的Ser209磷酸化和RPS3轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，使轉(zhuǎn)錄激活被抑制。NleH2刺激RPS3的磷酸化并激活NF-κB通路[36]，也有研究報道，當(dāng)Ikk-β過表達(dá)時，NleH1和NleH2都能抑制NF-κB通路。致病性大腸桿菌通過激活或抑制NF-κB這一重要通路[37]，干擾宿主先天免疫通路，幫助實(shí)現(xiàn)成功侵染宿主細(xì)胞的目的。

3 沙門氏菌SteC磷酸化宿主MEK1促進(jìn)SCV形成

沙門氏菌是一類常見的食源性致病菌，可侵染人體并引發(fā)一系列病癥，嚴(yán)重時甚至導(dǎo)致死亡。沙門氏菌入侵宿主后形成一個含沙門氏菌的液泡(salmonella-containing vacuole，SCV)，在膜包裹的小泡內(nèi)復(fù)制，它的復(fù)制也與SCV周圍的F-肌動蛋白網(wǎng)相關(guān)[38]。SCV的形成需要沙門氏菌T3SS分泌的效應(yīng)蛋白，沙門氏菌中有兩套編碼三型分泌系統(tǒng)(T3SS)效應(yīng)蛋白的基因，分別為沙門氏菌致病島Ⅰ(Salmonellapathogenicity island Ⅰ，SPI-1)和沙門氏菌致病島Ⅱ(Salmonellapathogenicity island Ⅱ，SPI-2)[39]。SteC是沙門氏菌T3SS SPI-2分泌的一個效應(yīng)蛋白，與人類激酶Raf-1比較發(fā)現(xiàn)其序列具有保守的激酶活性結(jié)構(gòu)域，包括在ATP結(jié)合中起著關(guān)鍵作用的核苷酸定位基序Gly-X-Gly-X-X-Gly等[39]。研究發(fā)現(xiàn)，SteC的激酶活性在干擾宿主的免疫防御反應(yīng)過程中起到重要作用，SteC的表達(dá)可以誘導(dǎo)F-肌動蛋白重排[40-41]，使SCV表面富集肌動蛋白[42]。研究報道，SteC能夠磷酸化MEK的第200位絲氨酸，導(dǎo)致第218位和第222位絲氨酸的自磷酸化，從而促進(jìn)MEK1的激活[41]。這表明，沙門氏菌SteC磷酸化宿主MEK1激活MEK/ERK/MLCK通路，調(diào)節(jié)肌球蛋白ⅡB介導(dǎo)的F-肌動蛋白重排[43]，促進(jìn)SCV形成，進(jìn)而促進(jìn)沙門氏菌的侵染與增殖。

4 黃單胞菌XopC2磷酸化宿主OSK1抑制植物氣孔關(guān)閉

在植物中，病原體主要通過植物氣孔入侵植物組織，而植物通過關(guān)閉氣孔以抵御病原體的入侵[44]。黃丹胞菌屬(Xanthomonasoryzaepv.oryzicola)T3SS效應(yīng)蛋白XopC2屬于絲/蘇氨酸激酶，在水稻中表達(dá)XopC2使得水稻對稻瘟病黃單胞菌更敏感，表明具有激酶活性的XopC2在黃單胞菌稻瘟病的發(fā)生過程起重要作用[45]。在病原體侵染后表達(dá)XopC2的水稻植株中觀察到氣孔無法正常閉合，表明XopC2可以靶向氣孔閉合的調(diào)控。研究證實(shí)XopC2的底物為SCF(SKP，cullin，and F-box E3 ubiquitin-protein ligase complex)，而SCF復(fù)合體可以通過介導(dǎo)茉莉酸信號(jasmonic acid signaling，JA signaling)JAZ的降解，參與調(diào)節(jié)氣孔關(guān)閉[46]，SCF復(fù)合物的接頭蛋白OSK1與茉莉酸酮酯受體OsCOI1b結(jié)合后，會促進(jìn)低水平的JAZ泛素化和降解，激活JAZ[46]。而JAZ信號的激活會抑制氣孔關(guān)閉，促進(jìn)細(xì)菌的侵入和感染。XopC2增強(qiáng)了JAZ9的泛素化降解途徑[44]，并可以直接磷酸化OSK1 53位絲氨酸，增強(qiáng)OSK1與茉莉酸酮酯受體OsCOI1b的親和力，特異性增強(qiáng)JAZ的泛素化和蛋白酶體降解，激活JAZ信號，抑制氣孔關(guān)閉引起侵染植物致病[44]。同時，pull down實(shí)驗顯示XopC2也與OSK1相互作用，表明黃丹胞菌屬效應(yīng)蛋白XopC2利用穩(wěn)定的相互作用來磷酸化宿主底物[44]。

5 志賀氏菌OspG結(jié)合宿主E2泛素結(jié)合酶干擾宿主免疫反應(yīng)

志賀氏菌(Shigella)是一種革蘭氏陰性病原菌，可破壞腸道黏膜，引起痢疾。它利用一種特殊的稱為Ⅲ型分泌系統(tǒng)的裝置，向宿主分泌20多種效應(yīng)蛋白，影響宿主的胞內(nèi)信號傳遞過程從而促進(jìn)病原菌的存活與增殖[47]。OspG在志賀氏菌感染的后期發(fā)揮作用，它具有一個N端信號肽和激酶結(jié)構(gòu)域。通過酵母雙雜交，發(fā)現(xiàn)OspG可與自由的泛素或者多個E2泛素結(jié)合酶，如UbcH5b、UbcH5c、UbcH7、UbcH9 和RIG-B等相互作用[48]，研究表明與泛素的結(jié)合可以增強(qiáng)OspG的激酶活性[43]；OspG通過結(jié)合E2泛素結(jié)合酶，影響宿主胞內(nèi)的泛素化修飾，使其免疫相關(guān)信號通路受阻，從而逃逸宿主的免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

其中，OspG與UbcH7～Ub的親和力最高，OspG通過C端與UbcH7～Ub復(fù)合物中Ub的第44位異亮氨酸的疏水區(qū)域結(jié)合，阻止UbcH7結(jié)合E3泛素連接酶，從而干擾UbcH7招募E3連接酶，抑制泛素化途徑[49]。OspG也與Ubc5c～Ub存在相互作用，Ubc5c～Ub結(jié)合OspG觸發(fā)其激酶活性，與UbcH7～Ub的結(jié)合位點(diǎn)不同，Ubc5c通過保守的F62與OspG的L99、P102、F154、Y80形成較強(qiáng)的的疏水相互作用[50]。UbcH5c-Ub復(fù)合物中的UbcH5c也與OspG的N端(殘基D47，A78，F(xiàn)79，Y80，G81，E83)和鉸鏈段(殘基L99，R100，P102)殘基相互作用[51]。通過上述相互作用結(jié)合宿主內(nèi)E2泛素結(jié)合酶，抑制宿主泛素化過程，使宿主細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)受到干擾無法正常進(jìn)行。

6 嗜肺軍團(tuán)菌絲/蘇氨酸激酶干擾宿主翻譯后修飾引發(fā)疾病

嗜肺軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila，LP)是一種兼性寄生的病原細(xì)菌，可入侵變形蟲或人類的巨噬細(xì)胞[52]，最早發(fā)現(xiàn)于1976年美國費(fèi)城退伍軍人的會議，常存在于冷卻塔、空調(diào)冷凝水等。該菌借助變形蟲或巨噬細(xì)胞的胞吞過程進(jìn)入細(xì)胞，之后存在于LCV(含有LP的囊泡)的吞噬體中，該囊泡不與溶酶體結(jié)合。相反，其吞噬體膜很快被改造，并被轉(zhuǎn)化為在蛋白和脂質(zhì)組成與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜高度相似的結(jié)構(gòu)，使得其不被細(xì)胞介導(dǎo)的免疫體系識別和清除。在這層膜的保護(hù)下，細(xì)菌大量繁殖，引發(fā)“軍團(tuán)菌病”非典型肺炎[53]。研究發(fā)現(xiàn)，軍團(tuán)菌的致病性取決于一套名為Dot/Icm(細(xì)胞器運(yùn)行缺失/細(xì)胞內(nèi)繁殖)的IV型分泌系統(tǒng)[54]，借助于這一特殊的Dot/Icm分泌系統(tǒng)，軍團(tuán)菌向宿主細(xì)胞注入大量效應(yīng)蛋白，這些效應(yīng)蛋白通過干擾寄主的多個細(xì)胞過程，癱瘓其對細(xì)菌的殺滅能力，從而允許細(xì)菌在囊泡內(nèi)大量增殖，導(dǎo)致組織損傷和炎癥反應(yīng)，引起疾病的發(fā)生。

軍團(tuán)菌是目前為止發(fā)現(xiàn)具有效應(yīng)蛋白最多的病原菌(約330多個效應(yīng)蛋白)，這些效應(yīng)蛋白廣泛參與宿主的免疫反應(yīng)，特別是翻譯后修飾被證明在其致病過程中發(fā)揮重要作用。目前在軍團(tuán)菌中鑒定了多種效應(yīng)蛋白介導(dǎo)的翻譯后修飾，例如獨(dú)立于E1-E2的泛素化修飾[55]，谷氨酸化修飾[7]、Lot家族去泛素酶介導(dǎo)的去泛素化修飾[56-58]、腺苷酸化修飾[4]、ADP-核糖基化修飾[59]等。研究發(fā)現(xiàn)磷酸化修飾在軍團(tuán)菌感染過程中同樣發(fā)揮重要作用(見圖2)，據(jù)報道，軍團(tuán)菌基因組至少編碼13個激酶[60]，其中有6個保守的效應(yīng)蛋白序列和真核生物絲/蘇氨酸家族激酶具有相似性，如LegK1-4[34，61-64]、LegK7[62，65]、Lpg2370[66]等，并且通過影響宿主不同的生命過程發(fā)揮作用。軍團(tuán)菌中還有一些非典型的激酶，例如Lpg2603，雖然Lpg2603一級序列與激酶沒有相似性，然而其三級結(jié)構(gòu)和激酶類似，并且Lpg2603的激酶活性需要磷脂六磷酸(inositol hexakisphosphate，IP6)的激活，IP6的結(jié)合導(dǎo)致Lpg2603活性位點(diǎn)的重排，允許ATP的結(jié)合及發(fā)揮催化功能[67]；效應(yīng)蛋白SidJ也具有一個激酶折疊[7，68-69]，在堿性pH時，可以與SidE形成穩(wěn)定復(fù)合物[70]，將SidE mART催化中心的E860谷氨酸化修飾[71]。

(a)軍團(tuán)菌效應(yīng)蛋白LegK1影響NF-kB信號通路；(b)軍團(tuán)菌效應(yīng)蛋白LegK2影響肌動蛋白骨架構(gòu)建；(c)軍團(tuán)菌效應(yīng)蛋白LegK4抑制蛋白質(zhì)折疊能力；(d)軍團(tuán)菌效應(yīng)蛋白LegK7影響巨噬細(xì)胞基因的表達(dá)。圖2 軍團(tuán)菌中磷酸化蛋白影響信號通路Fig.2 Phosphorylated proteins in Legionella affect the signaling pathway

效應(yīng)蛋白LegK1能夠磷酸化IkB S32和S36激活其NF-kB信號通路，LegK2 能夠靶向肌動蛋白Actin ARP2/3，引起吞噬體肌動蛋白骨架的重塑，使細(xì)菌可躲避晚期吞噬途徑[63]。LegK4具有3個結(jié)構(gòu)域，N端的cap 結(jié)構(gòu)域，中間的激酶結(jié)構(gòu)域和C端4個螺旋束組成的FHB結(jié)構(gòu)域，結(jié)合ATP后導(dǎo)致二聚體的形成[61]。LegK4可以直接磷酸化宿主分子伴侶HSP70底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域保守的T495，LegK4對胞內(nèi)HSP70的磷酸化降低其ATP酶活性進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)折疊能力[72]。最近研究發(fā)現(xiàn)LegK7能夠模擬宿主Hippo通路中的激酶MST1，將Hippo信號通路中保守的磷酸化支架蛋白MOB1的T12和T35位點(diǎn)磷酸化，首次將病原菌的感染與Hippo信號通路聯(lián)系起來。研究發(fā)現(xiàn)，LegK7的磷酸化導(dǎo)致MOB1的激活并降解轉(zhuǎn)錄因子YAP1/TAZ，轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，LegK7介導(dǎo)的YAP1/TAZ的降解導(dǎo)致巨噬細(xì)胞基因表達(dá)改變，從而促進(jìn)細(xì)菌的增殖[72]。LegK7的N端具有一個激酶結(jié)構(gòu)域，能夠劫持宿主的Hippo信號通路促進(jìn)感染[65]。LegK7的底物Mob1A結(jié)合在LegK7的激酶結(jié)構(gòu)域，激活LegK7激酶活性[62，64]。效應(yīng)蛋白Lpg2370[73]曾被認(rèn)為是一個RING型E3泛素連接酶[74]，最近研究證實(shí)Lpg2370同樣屬于典型的絲/蘇氨酸家族激酶，有趣的是它與上游處于相同操縱子的兩個基因lpg2369、lpg2368組成一個毒素-抗毒素系統(tǒng)(toxin antitoxin，TA)，其中具有激酶活性的效應(yīng)蛋白Lpg2370作為毒素，Lpg2370的表達(dá)會抑制軍團(tuán)菌的生長，抗毒素Lpg2369的結(jié)合阻止ATP接近Lpg2370 ATP結(jié)合口袋，從而阻止其對底物的磷酸化，然而目前尚不清楚Lpg2370在宿主內(nèi)的底物[66]。

7 展望

本文總結(jié)了近幾年報道的由病原體編碼的具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的幾種特殊的效應(yīng)蛋白，它們在病原微生物感染過程中通過磷酸化宿主關(guān)鍵信號通路中的底物促進(jìn)感染，這為治療這些病原微生物感染提供了潛在的靶標(biāo)。目前以抗生素進(jìn)行病原微生物治療導(dǎo)致的微生物耐藥性問題是人類健康面臨的巨大威脅，而效應(yīng)蛋白在致病過程中的特異靶標(biāo)則為治療其感染提供了個性化治療的可能，特別是真核細(xì)胞中激酶作為藥物設(shè)計積累的重要經(jīng)驗，為以病原微生物中具有激酶活性的效應(yīng)蛋白為靶標(biāo)開發(fā)藥物設(shè)計提供了重要參考。總之，鑒定細(xì)菌激酶新的底物以及研究激酶調(diào)控觸發(fā)的生物學(xué)功能將為病原菌感染宿主的適應(yīng)機(jī)制方面的研究提供更多的思路，最終這些基礎(chǔ)研究將為新型藥物的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。