劉俊杰，張 穎，羅志敏

(南京郵電大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210023)

共價(jià)有機(jī)框架材料(covalent organic frameworks，COFs)是分子結(jié)構(gòu)單元通過可逆縮合反應(yīng)形成共價(jià)鍵連接的結(jié)晶性多孔有機(jī)聚合物[1]，是由C、H、O、N、B等輕元素以共價(jià)鍵連接形成的有序多孔材料。COFs材料合成方法是基于動態(tài)共價(jià)化學(xué)(dynamic covalent chemistry，DCC)，即通過熱力學(xué)控制“成鍵-斷鍵-再成鍵”的方式形成可逆共價(jià)鍵，同時(shí)進(jìn)行“自我診斷和修復(fù)”的過程[2-5]。通過選擇不同的分子結(jié)構(gòu)單體，根據(jù)拓?fù)鋵W(xué)進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，獲得不同形狀、尺寸和連接基團(tuán)的COFs材料。COFs材料具有規(guī)整的一維通道，孔隙尺寸在納米級。通常，剛性和π共軛的結(jié)構(gòu)單元是合成COFs的首選，因其可預(yù)先確定結(jié)合方向，從而設(shè)計(jì)具有理想拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、功能性和孔徑的COFs[6-7]。如圖1所示，COFs的結(jié)構(gòu)具有顯著的多樣性[8]。

圖1 COF的結(jié)構(gòu)多樣性[8]Fig.1 Structural diversity of COF[8]

1 熒光COFs的結(jié)構(gòu)

熒光COFs是將各種熒光有機(jī)分子單體通過可逆縮合反應(yīng)高度有序地形成周期性排列的有機(jī)共價(jià)框架結(jié)構(gòu)[9]。熒光COFs通常具有大π共軛結(jié)構(gòu)，然而許多富含π電子的高光致發(fā)光分子構(gòu)建COFs時(shí)卻因堆疊導(dǎo)致易于聚集而發(fā)生熒光自猝滅[10]。二維熒光COFs中大的層間距能減少聚集誘導(dǎo)的熒光猝滅效應(yīng)(aggregation-caused quenching，ACQ)，但卻給發(fā)色團(tuán)的分子旋轉(zhuǎn)提供了更大的空間從而增加了熱衰減[11]。因此，調(diào)整二維熒光COFs的層間距、層之間的堆疊模式及發(fā)色團(tuán)的分子旋轉(zhuǎn)是構(gòu)建強(qiáng)熒光性能COFs的關(guān)鍵[12-13]。熒光COFs的合成應(yīng)盡可能減少π-π堆疊作用、限制分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)、引入聚集誘導(dǎo)熒光發(fā)射以及其他功能設(shè)計(jì)策略以避免其熒光自猝滅。構(gòu)成熒光COFs的結(jié)構(gòu)單元包含富氮結(jié)構(gòu)單元、硼化結(jié)構(gòu)單元和全碳結(jié)構(gòu)單元等。

1.1 富氮結(jié)構(gòu)單元

熒光COFs的富氮結(jié)構(gòu)單元通常包括三嗪[14]、咔咯[15]和聯(lián)吡啶[16-17]等。基于三嗪的COFs以光催化劑而聞名，具有很好的電荷轉(zhuǎn)移能力、優(yōu)異的導(dǎo)電性和電化學(xué)耐腐蝕性，平面芳香結(jié)構(gòu)的三嗪可導(dǎo)致其特殊的發(fā)光行為[18]。如圖2所示，Li等[19]利用柔性的含π-電子缺陷的三嗪構(gòu)建了熒光二維COF(DTZ-COF)，通過聚集引起ACQ效應(yīng)，從而導(dǎo)致熒光猝滅。咔咯具有18個(gè) π電子的芳香大環(huán)，具有四吡咯的C2y對稱結(jié)構(gòu)的咔咯在內(nèi)部核心中顯示出1個(gè)空腔和3個(gè)質(zhì)子，其具有豐富的配位位點(diǎn)，可用于結(jié)合金屬離子。Zhao等[20]首次報(bào)道合成了基于咔咯單體的COF(TPAPC-COF)，TPAPC-COF表現(xiàn)出橢圓孔和不同尋常的不對稱拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并呈現(xiàn)出從可見到近紅外區(qū)域的光捕獲能力。Cu2+與TPAPC-COF發(fā)生光誘導(dǎo)電荷轉(zhuǎn)移從而導(dǎo)致熒光猝滅，而TPAPC-COF追蹤其他Al3+、Ga3+和Fe3+等金屬離子時(shí)則顯示出熒光增強(qiáng)[21]。Wei 等[22]通過2,2′-聯(lián)吡啶-5，5′-二胺和苯-1,3,5-三甲醛合成了熒光COFs(BPD-COFs)，BPD-COFs顯示了突出的熒光發(fā)射及對Ni2+的特異性結(jié)合特性，可作為高靈敏、高選擇性、快速檢測Ni2+的熒光傳感平臺。

圖2 DTZ-COF溶劑熱合成原理圖[19]Fig.2 Schematic diagram of solvothermal synthesis of DTZ-COF[19]

1.2 硼化結(jié)構(gòu)單元

B(紫)、O(紅)、三苯基(綠)、芘(藍(lán))。圖3 TP-COF的合成(a)及結(jié)構(gòu)示意圖(b)[24]Fig.3 Synthesis of TP-COF (a) and schematic representation of TP-COF structure(b) [24]

1.3 全碳結(jié)構(gòu)單元

四苯基芘是最常見的構(gòu)成熒光COFs的全碳結(jié)構(gòu)單元，作為給電子單元與各種醛或胺單體交聯(lián)成幾何框架，周圍的4個(gè)苯基提供更大的空間位阻以減弱ACQ效應(yīng)。如圖4所示，Ascherl等[26]設(shè)計(jì)合成了含芘的二維COF(Py-TT-COF)，Py-TT-COF的熒光發(fā)射來自光激發(fā)時(shí)的電子躍遷，Py-TT-COF和孔洞中介質(zhì)之間的偶極相互作用增加導(dǎo)致正溶劑化變色?；诼菪龢挺兄谋交蚁?TPE)合成的熒光COFs(COF-ETA-DAB和DL-COF)由于相鄰苯基的空間旋轉(zhuǎn)促進(jìn)了輻射躍遷，被作為檢測HCl蒸汽和芳香硝基炸藥的化學(xué)傳感器[27-28]。TPE在類石墨烯二維COFs中的柱形組裝提供了獨(dú)特的熒光發(fā)射和傳感平臺。在COF-ETA-DAB中，通過N…H相互作用，亞胺鍵給客體分子結(jié)合提供了對接位點(diǎn)，提高了電子傳遞，從而產(chǎn)生明顯的熒光發(fā)射。

(左)四苯基芘四胺Py(NH2)4與四齒芘醛Py(CHO)4以物質(zhì)的量比1∶1生成微孔Py-Py COF；(右)Py(NH2)4分別與兩種線性二醛以物質(zhì)的量比1∶2生成介孔Py-TT和Py-1P COFs。圖4 亞胺連接的COFs的合成[26]Fig.4 Synthesis of imine-linked COFs[26]

2 熒光COFs的光學(xué)性質(zhì)

溶解在溶劑中的有機(jī)分子的光學(xué)行為受其含有的官能團(tuán)影響[10]，而當(dāng)分子單體聚合成為固態(tài)材料時(shí)，材料的宏觀光學(xué)性能取決于結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)及其特定的幾何排列。聚合物材料的發(fā)展已經(jīng)證實(shí)，可以通過限制分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)將分子單體連接成更大的尺寸從而有效地調(diào)節(jié)其光學(xué)性能。熒光COFs具有周期性排列的π共軛，π共軛是sp2雜化碳原子的未雜化p軌道與相鄰sp2雜化的碳原子的非雜化p軌道側(cè)邊重疊時(shí)形成的，能夠與相鄰的π共軛鏈相互作用，將電子密度擴(kuò)散到多個(gè)化學(xué)鍵上，從而形成離域π鍵。離域π鍵對熒光COF的HOMO-LUMO能級(帶隙)的影響很大，π共軛鏈長度的增加導(dǎo)致熒光COFs的帶隙減小，因此促使載流子沿堆疊方向傳輸，使其具有良好的光電性能。熒光COFs的微觀結(jié)構(gòu)(如分子單體的連接、取向和排列等)對其光學(xué)性能有重要影響，而設(shè)計(jì)合成熒光COFs，調(diào)控其分子單體的連接、取向和排列，使其具備優(yōu)異的光學(xué)性能(圖5所示)。熒光COFs含有有序共價(jià)鍵合的供體-受體(D-A)排列，具有可調(diào)諧的帶隙，在光照下供體和受體之間容易發(fā)生光誘導(dǎo)電荷轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，其具有的剛性且長程有序的結(jié)構(gòu)促進(jìn)了光生載流子快速傳遞，從而提供更多的電荷轉(zhuǎn)移通道以實(shí)現(xiàn)電荷載體的有效分離和快速運(yùn)輸。相較于傳統(tǒng)聚合物而言，熒光COFs可以通過引入大量官能團(tuán)調(diào)整框架結(jié)構(gòu)和孔隙環(huán)境，從而增強(qiáng)光吸收和發(fā)射的能力。熒光COFs還可以和其他光活性物質(zhì)復(fù)合形成理想的異質(zhì)結(jié)平臺，也能夠?qū)⒖腕w分子包含到熒光COFs分子主鏈包圍的孔中，誘導(dǎo)其與主鏈相互作用。熒光COFs優(yōu)異的光學(xué)特性使其在生物成像、光學(xué)治療、生物傳感等領(lǐng)域成為研究的熱點(diǎn)。

3 熒光COFs的合成方法

熒光COFs的制備類似“搭建樂高積木”，將各個(gè)構(gòu)建塊集成到周期排列的擴(kuò)展網(wǎng)絡(luò)中。選擇合適的熒光有機(jī)分子單體，調(diào)整合成的熒光COF中發(fā)色團(tuán)的分子旋轉(zhuǎn)及堆疊模式是構(gòu)建強(qiáng)熒光性能COFs的關(guān)鍵[12-13]。目前為止，熒光COFs的合成方法包含溶劑熱法、界面合成法、微波輔助合成法和機(jī)械化學(xué)合成法等。

3.1 溶劑熱法

溶劑熱法是制備熒光COFs最常用的方法。先將熒光COFs的前體和所需溶劑的混合物以及催化劑放在密閉的反應(yīng)容器中(例如特氟龍襯里的鋼制高壓釜)，經(jīng)過超聲短時(shí)間處理后，通過冷凍-泵-解凍循環(huán)脫氣，在合適的溫度下加熱引發(fā)反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物[30]。熒光分子單體的反應(yīng)性和溶解度、晶體生長速率以及成核類型對溶劑熱合成熒光COFs都極為關(guān)鍵[29]。如圖6所示，Li 等[21]通過溶劑熱法將5,10,15-三-(對氨基苯基)咔咯(H3TPAPC)和2,5-二甲氧基對苯二甲醛(DM-CHO)縮合制備了熒光COF(CorMeO-COF)，CorMeO-COF能夠基于熒光淬滅和熒光增強(qiáng)響應(yīng)分別進(jìn)行重金屬離子Cu2+和Cr3+的檢測。

圖6 簡單溶劑熱法合成CorMeO-COF[21]Fig.6 Synthesis of CorMeO-COF with a simple solvothermal method[21]

3.2 界面合成法

溶劑熱法雖然適用范圍很廣，但是也有不少缺點(diǎn)，例如：反應(yīng)溫度較高、反應(yīng)時(shí)間較長以及難以精準(zhǔn)調(diào)控等。在室溫條件下精準(zhǔn)調(diào)控合成熒光COFs對不穩(wěn)定的熒光分子單體至關(guān)重要。如圖7所示，Zhang等[31]首次提出了一種新的緩沖反應(yīng)帶方法合成熒光COF量子點(diǎn)(QDCOF)。通過使用N，N-二甲基甲酰胺、乙酸和二氯甲烷3種不同溶劑從上至下構(gòu)建了三相體系，產(chǎn)生2個(gè)相互擴(kuò)散的界面，頂層和底層同時(shí)擴(kuò)散到中間層，在室溫條件下制備出大量藍(lán)綠色熒光QDCOF。

圖7 QDCOF的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成(a)及生長過程(b)[31]Fig.7 Chemical structure and synthesis of QDCOF(a) and growth process of QDCOF(b)[31]

3.3 微波輔助合成法

微波輔助合成法是通過微波加熱合成熒光COFs，克服了溶劑熱法反應(yīng)時(shí)間較長的缺點(diǎn)。2009年，Campbell等[32]在微波輔助下，僅用20 min合成了COF-5，通過微波反應(yīng)提取純化得到COF的BET表面積(2 019 m2·g-1)遠(yuǎn)高于溶劑熱合成的COF(1 590 m2·g-1)。自此，通過微波輔助合成熒光COFs逐漸引起了人們的興趣。Wei等[33]發(fā)現(xiàn)微波輻射反應(yīng)60 min比溶劑熱反應(yīng)60 min獲得表面積更高且結(jié)晶度更好的β-酮胺COF(TpPa-1)。Zhang等[34]通過微波輻射在二甲亞砜中縮聚三聚氰胺和對苯二甲醛，通過席夫堿反應(yīng)合成熒光COF(SNW-1)(如圖8所示)，SNW-1無論是分散在溶劑中還是固態(tài)都顯示出明亮的熒光。

圖8 對苯二甲醛和三聚氰胺通過微波輔助縮聚形成熒光COFs(SNW-1)的示意圖[34]Fig.8 Polycondensation reaction of terephthalaldehyde and melamine to prepare fluorescent COFs (SNW-1) by a microwave-assisted method[34]

3.4 機(jī)械化學(xué)合成法

機(jī)械化學(xué)合成法是指分子單體在機(jī)械研磨等物理作用下發(fā)生反應(yīng)直接生成COFs的合成過程。對于一些β-酮胺COFs，通過機(jī)械研磨獲得與溶劑熱反應(yīng)相同的COFs產(chǎn)物。雖然結(jié)晶度和BET表面積略低，但是化學(xué)穩(wěn)定性與溶劑熱合成的COFs并無差異[35]。通過液體輔助研磨的方法，對結(jié)晶度和BET表面積有巨大的改善，而且催化劑液體的加入使其反應(yīng)速率提高[36]。將對苯二胺與對甲苯磺酸和水一起研磨后加入三丙二醇，加熱至170 ℃并持續(xù)1 min，獲得高質(zhì)量的酮胺COFs[37]。該方法同樣適用于對甲苯磺酸、水與各種線性芳族二胺的溶液反應(yīng)[38-39]。如圖9所示，Liu等[40]在室溫下通過手動研磨三甲酰基氯代苯二酚和馬來酸酐，通過兩者之間的席夫堿反應(yīng)合成了熒光COF(COF-TpMA)。隨著研磨的進(jìn)行，產(chǎn)物的顏色發(fā)生乳白色、深黃色、褐色的變化，粉末的熒光也隨之發(fā)生黃綠色、黃色、橙色的變化，證明產(chǎn)生了COF-TpMA。

圖9 COF-TpMA 12次研磨時(shí)在陽光(頂部)和紫外線(底部)下的產(chǎn)品照片[40]Fig.9 Photos of products under sunlight (top) and UV light (bottom) of COF-TpMA at 12 grinding[40]

4 熒光COFs的傳感、成像和治療應(yīng)用

4.1 熒光COFs的傳感應(yīng)用

熒光COFs具有可用于分子識別且可調(diào)整的框架結(jié)構(gòu)、能去除和富集目標(biāo)物的多孔結(jié)構(gòu)和響應(yīng)性發(fā)光的特性，在生物傳感中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力[41-42]。熒光COFs最常用的檢測機(jī)制是通過主客體相互作用，使目標(biāo)物和熒光COFs之間發(fā)生能量或電荷轉(zhuǎn)移，從而改變COFs的熒光特性。Fe3+、Cu2+和Hg2+等重金屬離子可參與人體穩(wěn)態(tài)平衡，失衡會導(dǎo)致疾病甚至人體損傷，而且某些重金屬離子(Au3+等)會滲透到環(huán)境中最終積聚在人體內(nèi)，進(jìn)而影響人體健康[43]。因此，基于熒光COFs開發(fā)出適用于不同應(yīng)用場景的金屬離子熒光傳感器尤為重要。

Fe3+作為最豐富的過渡金屬可參與細(xì)胞水平的生物過程，人體或環(huán)境中的Fe3+測定一直是人類健康監(jiān)測的重要組成部分。Fe3+的過載或缺乏都會引發(fā)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致人體疾病，例如糖尿病、肝損傷和癌癥[44-45]。Fe3+作為良好的電子(能量)受體，某些熒光COFs發(fā)射因?yàn)镕e3+最外層軌道不飽和直接猝滅。Wang等[44]制備了兩種熒光COFs(PI-COF 201和PI-COF 202)，并基于熒光COFs向Fe3+的能量轉(zhuǎn)移構(gòu)建了Fe3+的熒光傳感器，結(jié)果表明，PI-COF 201和PI-COF 202實(shí)現(xiàn)了對Fe3+的高靈敏度檢測，其檢測限分別達(dá)到0.13、0.22 μmol·L-1。Li等[45]通過簡單溶劑熱法合成的COF-TT在添加Fe3+之后顯示出明顯的熒光猝滅。如圖10所示，Chen等[46]制備的Bth-Dma COF由于孔洞中預(yù)先設(shè)計(jì)的O,N,O-螯合位點(diǎn)與Fe3+發(fā)生強(qiáng)配位作用，通過能量轉(zhuǎn)移導(dǎo)致熒光猝滅，因此可作為水溶液中的Fe3+“關(guān)閉”傳感器。

圖10 Bth-Dma COF與Fe3+作用機(jī)制[46]Fig.10 Mechanism of interaction between Bth-Dma COF and Fe3+[46]

Hg2+是毒性最強(qiáng)的重金屬之一，直接關(guān)系到人體中樞神經(jīng)和免疫系統(tǒng)。Hg2+是一種特殊的離子熒光受體，而硫基由于特定的親和力和供體性質(zhì)一直被用作熒光COFs的傳感器設(shè)計(jì)[47-49]，如基于硫醚合成的COF-LZU8通過電子轉(zhuǎn)移對Hg2+顯示出熒光猝滅[50]。Ding 等[51]為了提高傳感器的可回收性，設(shè)計(jì)合成了熒光COF(TFPPy-CHYD)，實(shí)現(xiàn)了對Hg2+的同時(shí)吸附和檢測。Bpy COF熒光隨著Al3+濃度的增加而增強(qiáng)，Bpy COF和Al3+間的配位能消除PET導(dǎo)致的熒光猝滅[52-54]。

Cu2+和Fe3+一樣作為最豐富的過渡金屬離子之一，直接參與調(diào)節(jié)人體多種生物活動。Cai等[55]基于多聚甲醛(paraformaldehyde，PA)與三聚氰胺(melamine，MA)的胺醛反應(yīng)、PA與苯酚的縮聚反應(yīng)，一鍋法制備了QG(Q-石墨烯)支架的熒光COF(QG-scaffolded COF)(如圖11所示)。結(jié)果表明，QG-scaffolded COF熒光強(qiáng)度比純COF提高1.5倍，通過QG-scaffolded COF上的胺基對Cu2+的螯合可檢測血液和廢水中的Cu2+。對于Au3+，TTB-COF由于硫醚官能化，硫基對Au3+具有強(qiáng)烈的選擇親和力。用NaS2水溶液處理時(shí)，負(fù)載Au的TTB-COF從淺黃色(Au)逐漸變?yōu)樽厣?TTB-COF)[56]。

圖11 QG支架COF和Cu2+相互作用機(jī)制[55]Fig.11 Interaction mechanism of QG-scaffolded COF and Cu2+[55]

除了在熒光檢測金屬離子方面的應(yīng)用外，熒光COFs在諸如藥物使用分析、內(nèi)源性信號分子的檢測和生物大分子檢測[57-58]等方面也有著廣泛應(yīng)用。Wang等[59]引入Eu3+修飾合成雜化的熒光COF(Eu@TpPa-1)，Eu@TpPa-1在沒有左氧氟沙星時(shí)，主要顯示COF的熒光發(fā)射，引入左氧氟沙星后Eu3+作為受體與左氧氟沙星的β-二酮配位，在左氧氟沙星的低濃度范圍內(nèi)顯示出強(qiáng)烈的粉白色熒光，高濃度范圍內(nèi)則顯示出強(qiáng)烈的黃色熒光。H2S是繼NO和CO之后第三種在生命體內(nèi)發(fā)揮生理作用的內(nèi)源性氣體信號分子，具有舒張血管、保護(hù)心臟和抗氧化等作用，在機(jī)體中發(fā)揮著重要的生物學(xué)效應(yīng)。將亞胺化COF(TpASH)通過溶劑輔助超聲剝離制備出TpASH NPHS的超薄納米片，用于H2S響應(yīng)性檢測[60-62]，實(shí)現(xiàn)對肝硬化小鼠模型中內(nèi)源性H2S水平的監(jiān)測。Mal等[63]合成了基于溴化乙錠(EB)的COF(EB-TFP)，其可在水中進(jìn)行剝離產(chǎn)生二維COF納米片(EB-TFP-iCONs)，在水性介質(zhì)中，EB-TFP-iCONs在dsDNA存在下重新組裝，形成在600 nm處具有增強(qiáng)熒光的混合EB-TFP-iCONs-DNA晶體納米片。與ssDNA相比，重組現(xiàn)象對dsDNA具有高度選擇性，使得EB-TFP-iCONs能夠?qū)sDNA鏈進(jìn)行無標(biāo)記檢測[63]。

4.2 熒光COFs的成像應(yīng)用

生物體內(nèi)復(fù)雜的環(huán)境一直是生物熒光成像探針選擇性的巨大障礙，熒光COFs優(yōu)異的穩(wěn)定性和生物相容性、可定制化的結(jié)構(gòu)等使其能夠通過合理設(shè)計(jì)屏蔽無關(guān)成分的干擾，從而在生物成像方面展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。Das等[64]通過在微波照射下對2,6-二甲?；拎?DFP)和4，4′，4″-(1，3，5-三嗪-2，4，6-三基)三苯胺(TTA)縮合生成的TTA-DFP-COF進(jìn)行剝離30 min，得到超薄納米片TTA-DFP CONs。TTA-DFP CONs通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在375 nm激發(fā)下顯示出最大發(fā)射峰(435 nm)，通過熒光成像對細(xì)胞核進(jìn)行選擇性定位。TTA-DFP CONs相比于傳統(tǒng)有機(jī)核染料具有更好的生物相容性和光敏性。Valenzuela等[65]通過苯并噻二唑設(shè)計(jì)了基于雙光子誘導(dǎo)細(xì)胞成像的熒光增強(qiáng)劑TPI-COF，可用于癌細(xì)胞和正常細(xì)胞成像。TPI-COF具有優(yōu)異的雙光子熒光和光穩(wěn)定性，能對小鼠的4T1腫瘤模型進(jìn)行高達(dá)150 μm成像深度的熒光成像且?guī)缀鯖]有背景噪聲的干擾，可作為體內(nèi)雙光子共聚焦熒光成像的理想候選材料(如圖12所示)。雙光子熒光COFs由于能減少活體內(nèi)的熒光背景，且對組織具有較深的穿透深度，相比單光子熒光COFs在活體成像方面更有優(yōu)勢[66-67]。與基于熒光COFs設(shè)計(jì)的生物傳感類似，熒光COFs同樣可通過對某些小分子特異性檢測進(jìn)行細(xì)胞成像。例如，熒光COF-TpMA探針具有優(yōu)異的膜滲透性和生物相容性，能實(shí)現(xiàn)對活體中外源性羥基自由基的成功檢測[34]。

(a) TPI-COF的體內(nèi)腫瘤成像示意圖；(b) TPI-COF的4T1腫瘤熒光成像(B1：磷酸鹽緩沖液組；B2：TPI-COF組)；(c) TPI-COF在不同腫瘤組織深度的雙光子熒光強(qiáng)度；(d) TPI-COF在不同腫瘤組織深度的雙光子熒光成像。圖12 TPI-COF的體內(nèi)腫瘤熒光成像[65]Fig.12 In vivo tumor fluorescence imaging of TPI-COF[65]

熒光COFs通過與其他功能材料的雜化和集成，用于癌癥的協(xié)同治療。Liu等[68]利用間-四(4-氨基苯基)卟啉鋅(Zn-TAPP)和乙二醛以MnO2為模板制備了ZnCOF，并以牛血清白蛋白作為穩(wěn)定劑原位生長Au 納米顆粒，搭建了一種pH響應(yīng)納米平臺，用于癌癥診療。牛血清白蛋白吸附的ZnCOF由于ACQ效應(yīng)，在血液循環(huán)(pH=7.4)時(shí)處于“關(guān)”狀態(tài)，沒有熒光信號，進(jìn)入腫瘤酸性環(huán)境后，ZnCOF分散并表現(xiàn)出“開”狀態(tài)，顯示熒光信號。與此同時(shí)，ZnCOF的熒光信號在Au 納米顆粒表面產(chǎn)生的局部表面等離子共振效應(yīng)下得到放大，不僅實(shí)現(xiàn)對腫瘤的熒光成像，而且由于ZnCOF在腫瘤部位積聚，在近紅外光照射下能夠產(chǎn)生光熱效應(yīng)用于癌癥的光熱治療。Zipfel等[69]采用預(yù)偶聯(lián)單體三(4-甲?；交?胺(TPA-CHO)和聯(lián)苯胺通過溶劑熱法合成了熒光COF(TPA-TA COF)，TPA-TA COF通過氫鍵和π-π相互作用實(shí)現(xiàn)DOX的高負(fù)載，形成熒光共振能量轉(zhuǎn)移系統(tǒng)，由于其熒光隨著DOX負(fù)載量的增多由淺藍(lán)色變?yōu)槌赛S色，因此可以實(shí)現(xiàn)肉眼監(jiān)測下直觀有效的藥物負(fù)載。當(dāng)?shù)竭_(dá)腫瘤部位后，酸性環(huán)境會破壞氫鍵的形成，使DOX氨基質(zhì)子化，基于熒光COFs的pH響應(yīng)性進(jìn)行熒光成像并實(shí)現(xiàn)對癌癥的實(shí)時(shí)診療。如圖13所示，Yang等[70]制備了具有優(yōu)異雙光子吸收特性和光穩(wěn)定性的COF(COF-606)，對深層腫瘤組織進(jìn)行熒光成像，同時(shí)在雙光子激發(fā)下引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的診療一體化。

(a)具有較強(qiáng)雙光子吸收的COF-606的構(gòu)建；(b)COF-606的雙光子吸收誘導(dǎo)光動力學(xué)治療的生物學(xué)過程和潛在機(jī)制。 圖13 COF-606的雙光子吸收誘導(dǎo)光動力學(xué)治療增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的示意圖[70]Fig.13 Schematic illustration of two-photon absorption induces photodynamic therapy (PDT) of COF-606 to enhance immune checkpoint blockade therapy [70]

5 總結(jié)與展望

本文對熒光COFs的結(jié)構(gòu)、光學(xué)特性、合成方法及其傳感、成像應(yīng)用研究進(jìn)行了概述。熒光COFs是一種新型的共價(jià)有機(jī)框架，其將各種高度共軛且具有剛性的有機(jī)熒光團(tuán)有序地集成到周期性排列的框架結(jié)構(gòu)中，在一定波長激發(fā)光的照射下能夠穩(wěn)定地發(fā)射熒光，展現(xiàn)了優(yōu)異的熒光特性。在分子層面進(jìn)行預(yù)先設(shè)計(jì)熒光COFs，對分子單體結(jié)構(gòu)和框架內(nèi)的孔隙在大小、形狀和功能方面進(jìn)行調(diào)整，使其能夠進(jìn)行定制以滿足特定的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用需求[71]。由于獨(dú)特的光電特性，熒光COFs有望提供一個(gè)理想的診療平臺，但其合成及應(yīng)用研究仍存在許多局限性，例如合成過程中拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)調(diào)控的復(fù)雜性、大規(guī)模制備的難操作性、較差的水分散性以及生理穩(wěn)定性等。因此，對于新型COFs的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的高效設(shè)計(jì)與合成，針對生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的COFs新型材料的訂制合成及應(yīng)用研究仍然值得期待。