張萌，崔瑞潔△，李彩芳，高琦，李斐

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）為病因尚不明確的慢性非特異性炎癥性腸病［1］，多累及結(jié)腸、直腸，臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛等［2］。近年來(lái)UC 的發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，易反復(fù)發(fā)作，且有癌變可能［3］。目前臨床治療UC以藥物治療為主［4-5］。復(fù)方谷氨酰胺組分除L-谷氨酰胺外，還有白術(shù)、茯苓、甘草［6］，其可恢復(fù)UC患者機(jī)體腸黏膜屏障功能，然而單獨(dú)用藥尚不能滿足UC 的治療需求。鹽酸小檗堿片的主要成份鹽酸小檗堿（也稱黃連素）提取自黃連，其抗菌譜廣，還具有免疫調(diào)節(jié)、修復(fù)腸黏膜屏障、抑制炎癥反應(yīng)等多重作用［7-8］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鹽酸小檗堿片治療UC 有效［9］。本研究采用鹽酸小檗堿片聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺治療UC，旨在為UC的臨床用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2020 年4 月—2023 年4 月本院收治的UC患者102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10-11］。（2）年齡＞18歲。（3）神志清楚，能正常交流、閱讀、理解。（4）初診患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腸道疾病，如腸梗阻、腸穿孔、急性細(xì)菌性結(jié)腸炎等。（2）處于妊娠期、哺乳期。（3）對(duì)本研究涉及藥物存在用藥禁忌。（4）肝、腎等重要臟器功能障礙。（5）惡性腫瘤。

西醫(yī)診斷：參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年·北京）》［10］。中醫(yī)診斷：《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017年）》［11］。辨證分型為“大腸濕熱證”，主癥見腹瀉黏液膿血便、腹痛、里急后重；次癥見肛門灼熱、身熱不揚(yáng)、口干口苦、小便短赤；舌脈象見舌質(zhì)紅、苔黃膩、脈滑數(shù)。主癥2項(xiàng)+次癥1項(xiàng)，同時(shí)參考舌脈象、理化檢查，即可診斷。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案，患者均自愿簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.2 分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各51例。

1.2.3 臨床用藥 對(duì)照組給予常規(guī)治療+復(fù)方谷氨酰胺，其中復(fù)方谷氨酰胺（地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51023598），口服，3粒/次，3次/d，持續(xù)治療8周。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予鹽酸小檗堿片（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，0.1 g×100 片，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022453），口服，0.2 g/次，3次/d，持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）主要療效指標(biāo)：臨床總有效率。具體為①緩解，臨床癥狀消失，復(fù)查結(jié)腸鏡示黏膜基本正常或無(wú)活動(dòng)性炎癥。②有效，臨床癥狀基本消失，復(fù)查結(jié)腸鏡示有黏膜輕度炎癥。③無(wú)效，臨床癥狀、結(jié)腸鏡復(fù)查結(jié)果均無(wú)改善［10］。（2）次要療效指標(biāo)：①采用改良Mayo 評(píng)分系統(tǒng)［10］評(píng)估UC在治療前后的活動(dòng)性。②治療前及治療后（治療8周后次日）取晨起空腹靜脈血3 mL，離心后檢測(cè)腸黏膜屏障功能指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO），使用分光光度計(jì)檢測(cè)D-乳酸，使用恒溫酶標(biāo)儀檢測(cè)內(nèi)毒素。③采用ELISA 法檢測(cè)血清可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（soluble receptor for advanced glycation end product，sRAGE）、白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-6 水平。④記錄頭暈、乏力、惡心嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較 2 組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between two groups表1 2組一般資料比較（n=51）

2.2 2 組改良Mayo 評(píng)分系統(tǒng)比較 治療后，2 組的排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、醫(yī)師總體評(píng)價(jià)評(píng)分均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of modified Mayo scoring system between two groups表2 2組改良Mayo評(píng)分比較（n=51，分，）

Tab.2 Comparison of modified Mayo scoring system between two groups表2 2組改良Mayo評(píng)分比較（n=51，分，）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t排便次數(shù)便血內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)治療前2.10±0.30 2.06±0.31 0.648治療后1.61±0.49 1.27±0.45 3.563＊＊t t t t 5.717＊＊11.146＊＊治療前2.06±0.37 1.98±0.37 1.066治療后1.57±0.50 1.24±0.43 3.615＊＊5.435＊＊8.947＊＊治療前1.96±0.34 1.92±0.39 0.537治療后1.51±0.50 1.20±0.40 3.475＊＊5.585＊＊8.598＊＊醫(yī)師總體評(píng)價(jià)治療前1.88±0.33 1.92±0.34 0.598治療后1.63±0.49 1.41±0.50 2.211＊3.250＊＊6.704＊＊

2.3 2 組腸黏膜屏障功能比較 治療后，2 組DAO、D-乳酸、內(nèi)毒素均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.01），見表3。

Tab.3 Comparison of intestinal mucosal barrier function indexes between two groups表3 2組腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（n=51，）

Tab.3 Comparison of intestinal mucosal barrier function indexes between two groups表3 2組腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（n=51，）

＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t DAO/（U/L）治療前18.73±2.88 18.47±2.95 0.450治療后15.58±2.73 13.76±2.31 3.634＊＊t t t 5.669＊＊8.977＊＊D-乳酸/（mg/L）治療前35.14±4.62 34.27±4.45 0.969治療后28.28±4.16 24.35±3.52 5.150＊＊7.880＊＊12.486＊＊內(nèi)毒素/（U/L）治療前16.37±2.78 16.56±2.91 0.337治療后13.19±2.53 10.58±2.17 5.592＊＊6.042＊＊11.765＊＊

2.4 2 組血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平比較 治療后，2 組sRAGE、IL-17、IL-6 均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.01），見表4。

Tab.4 Comparison of serum levels of sRAGE,IL-17 and IL-6 between two groups表4 2組血清sRAGE、IL-17、IL-6水平比較（n=51，）

Tab.4 Comparison of serum levels of sRAGE,IL-17 and IL-6 between two groups表4 2組血清sRAGE、IL-17、IL-6水平比較（n=51，）

＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t sRAGE/（μg/L）治療前11.45±1.86 11.34±1.93 0.293治療后9.23±1.58 8.31±1.27 3.241＊＊t t t 6.496＊＊9.366＊＊IL-17/（ng/L）治療前16.42±2.59 15.85±2.38 1.157治療后10.74±2.16 7.78±1.39 8.230＊＊12.028＊＊20.910＊＊IL-6/（ng/L）治療前136.58±24.23 139.17±22.14 0.564治療后104.35±20.09 93.98±16.27 2.865＊＊7.313＊＊11.746＊＊

2.5 2 組療效比較 試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

Tab.5 Comparison of curative effect between the two groups表5 2組療效比較 ［n=51，例（%）］

2.6 2 組不良反應(yīng)的比較 2 組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［n=51，例（%）］

3 討論

3.1 中醫(yī)對(duì)UC 的認(rèn)識(shí) 依據(jù)UC 患者臨床表現(xiàn)等常將其歸于“久痢”、“便血”等范疇。UC由濕熱邪毒壅滯腸道，使腸道氣機(jī)失暢，傳導(dǎo)失司，或傷及腸腑脂膜血絡(luò)，血敗肉腐所致。治療宜清熱解毒、清腸化濕。

3.2 鹽酸小檗堿片聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺治療UC的有效性分析 基于復(fù)方谷氨酰胺［12］、鹽酸小檗堿片［13］的調(diào)節(jié)腸道功能、增強(qiáng)腸黏膜細(xì)胞活力的作用，本研究對(duì)UC 患者給予鹽酸小檗堿片聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，且排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、醫(yī)師總體評(píng)價(jià)評(píng)分均低于對(duì)照組，提示兩藥聯(lián)合治療UC療效確切，能降低UC活動(dòng)性。復(fù)方谷氨酰胺［14］、鹽酸小檗堿片［15］均已被證實(shí)在修復(fù)腸黏膜屏障損傷方面是明確有效的。

UC 病因復(fù)雜，隨著相關(guān)研究的深入，臨床研究發(fā)現(xiàn)腸黏膜屏障功能受損與UC 的發(fā)生有關(guān)［16］。因此，UC患者臨床治療期間積極恢復(fù)腸黏膜屏障功能具有重要意義。正常生理狀態(tài)下DAO 的表達(dá)水平很低，因其分布于小腸黏膜和纖毛上皮細(xì)胞，當(dāng)腸黏膜屏障功能受損，則腸通透性發(fā)生改變，促進(jìn)DAO［17］、D-乳酸［18］、內(nèi)毒素［19］入血，使得血液中三者含量增多。聯(lián)合檢測(cè)該3項(xiàng)指標(biāo)能客觀判斷腸黏膜屏障功能受損情況。本研究中，試驗(yàn)組三指標(biāo)均低于對(duì)照組，提示鹽酸小檗堿片聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺能改善腸黏膜屏障功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方谷氨酰胺的有效成分L-谷氨酰胺能有效修復(fù)UC所致小鼠結(jié)腸損傷［20-21］；鹽酸小檗堿片能改善UC患者腸道菌群紊亂，維持腸黏膜屏障功能［22］。兩藥聯(lián)合使用能增強(qiáng)腸黏膜屏障功能。

炎癥反應(yīng)在UC 的發(fā)生及病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用［23］。sRAGE 能反映疾病的炎癥水平，可評(píng)估炎癥反應(yīng)程度并輔助對(duì)UC的診斷［24-25］。IL-17表達(dá)異常增高會(huì)促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使血管通透性發(fā)生改變，損害腸黏膜屏障［26］。IL-6是評(píng)估機(jī)體炎癥狀態(tài)的常用指標(biāo)，可參與UC 發(fā)生發(fā)展過(guò)程，其水平與UC嚴(yán)重程度有關(guān)［27］。因此，本研究通過(guò)觀察三者的血清水平變化來(lái)評(píng)估UC的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組三者水平均低于對(duì)照組，提示鹽酸小檗堿片聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺能調(diào)節(jié)血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平，其原因可能是復(fù)方谷氨酰胺的組分茯苓［28］、甘草［29］能產(chǎn)生抗炎作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，L-谷氨酰胺可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)而對(duì)UC展開治療［30-31］；而鹽酸小檗堿片能通過(guò)上調(diào)結(jié)腸組織緊密連接蛋白o(hù)ccludin 表達(dá)進(jìn)而有效抑制UC 大鼠局部炎癥反應(yīng)［32］。筆者推測(cè)兩藥聯(lián)用可能對(duì)維持機(jī)體免疫功能、糾正機(jī)體免疫紊亂的作用更優(yōu)。

3.3 鹽酸小檗堿片聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺治療UC的安全性分析 本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)差異，提示鹽酸小檗堿片聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺治療UC未增加不良反應(yīng)，安全可靠。然而本研究觀察時(shí)間尚短，樣本量較小且來(lái)源單一，今后將進(jìn)行多中心、大樣本研究，并盡量延長(zhǎng)觀察時(shí)間加以證實(shí)。

綜上所述，鹽酸小檗堿片聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺治療UC療效確切，能降低UC活動(dòng)性，改善腸黏膜屏障功能，調(diào)節(jié)血清sRAGE、IL-17、IL-6 水平，且未增加不良反應(yīng)。