劉瑩瑩，江倩男，張艷艷，劉秀香

絨毛膜羊膜炎是指病原微生物感染胎盤絨毛膜、羊膜和蛻膜形成的炎癥［1］，可分為臨床型絨毛膜羊膜炎和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎（histologic chorioamnionitis，HCA）。HCA 臨床癥狀隱匿，胎盤病理診斷滯后，可影響孕婦妊娠結(jié)局，導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒炎癥反應(yīng)綜合征、圍產(chǎn)兒死亡等［2］。研究表明，早產(chǎn)孕婦HCA 的發(fā)病率為40%～70%［3］，妊娠＜28 周分娩孕婦中HCA 發(fā)病率高于70%［4］。另有研究表明，HCA與早產(chǎn)兒早發(fā)敗血癥（EOS）［5］、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）［6］、新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）［7］等多種并發(fā)癥相關(guān)，增加早產(chǎn)兒后遺癥，影響遠期肺功能。但多數(shù)研究的研究對象在胎齡、出生體質(zhì)量及妊娠期合并癥等方面存在顯著差異，研究結(jié)果存在爭議。本研究回顧性分析青島市婦女兒童醫(yī)院近4 年收治的早產(chǎn)兒及孕母臨床資料，采用傾向性評分匹配法探討HCA 對早產(chǎn)兒臨床結(jié)局的影響，為指導(dǎo)早產(chǎn)兒臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年1月—2022年12月在青島市婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）住院治療的早產(chǎn)兒及其母親為研究對象。納入標準：早產(chǎn)兒在本院產(chǎn)科出生且胎齡＜34 周，生后24 h 內(nèi)轉(zhuǎn)入NICU 治療，母親行胎盤病理檢查。排除標準：臨床資料不全，早產(chǎn)兒存活時間不足24 h，雙胎及多胎，先天發(fā)育畸形或遺傳代謝病、染色體異常。共497例早產(chǎn)兒納入研究，其中男290例，女207例，胎齡23+4～33+6周，出生體質(zhì)量650～2 720 g。將母親胎盤病理符合HCA 診斷的257例早產(chǎn)兒為HCA 組，同期胎盤病理無異常的240例早產(chǎn)兒為對照組。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核（批準號：QFELL-YJ-2023-57）。

1.2 方法 通過查閱病歷資料制定統(tǒng)一的調(diào)查表，收集孕母及早產(chǎn)兒資料，包括基本信息、合并癥、存活情況等。采用統(tǒng)一疾病診斷標準、預(yù)后判斷標準及調(diào)查表。所有調(diào)查表須填寫完整，并有專人進行審核，如發(fā)現(xiàn)漏填或錯誤及時糾正。所有早產(chǎn)兒均在生后48 h內(nèi)完善心臟超聲檢查，出院前完善顱腦核磁共振檢查。

1.3 診斷標準 通過胎盤病理診斷HCA，高倍顯微鏡下可見中性粒細胞彌漫性浸潤絨毛膜、羊膜及蛻膜［4］。HCA分級標準［8］：1級，輕度炎癥；2級，重度炎癥（大量中性粒細胞聚集或絨毛膜板下微膿腫形成）。胎膜早破、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝診斷標準參照第9 版《婦產(chǎn)科學(xué)》［9］。早產(chǎn)兒并發(fā)癥的診斷標準參照第5版《實用新生兒學(xué)》［2］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用傾向性評分匹配方法，將胎齡、出生體質(zhì)量、性別、剖宮產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎盤早剝、胎膜早破、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素及輔助生殖等可影響早產(chǎn)兒臨床特征的基線參數(shù)作為協(xié)變量，采用1∶1最近鄰匹配法進行匹配，卡鉗值為0.02，進行臨床特征分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分級HCA 早產(chǎn)兒預(yù)后及并發(fā)癥的比較 257例HCA 早產(chǎn)兒根據(jù)HCA 分級標準，分為輕度組121 例和重度組136 例。重度組腦室內(nèi)出血（IVH）發(fā)生率高于輕度組（P＜0.05）。2 組存活率、NRDS、EOS、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）及BPD等發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of prognosis and complications between preterm infants in the mild HCA group and the severe HCA group表1 輕、重度組HCA早產(chǎn)兒預(yù)后及并發(fā)癥比較［例（%）］

2.2 匹配前后HCA 組和對照組早產(chǎn)兒及母親基線資料比較 匹配前2 組胎齡、出生體質(zhì)量、剖宮產(chǎn)、胎膜早破及妊娠期高血壓比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。將胎齡、出生體質(zhì)量等10 個變量進行1∶1傾向性評分匹配后，共156對匹配成功。匹配后2組早產(chǎn)兒上述10個變量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of general data between the HCA group and the control group of preterm infants and their mothers before and after matching表2 匹配前后HCA組和對照組早產(chǎn)兒及母親基本情況比較

2.3 2 組早產(chǎn)兒匹配前后臨床結(jié)局比較 匹配前HCA 組和對照組早產(chǎn)兒存活率分別為91.4%（235/257）和94.2%（226/240），匹配后分別為94.9%（148/156）和93.6%（146/156），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。匹配前2組早產(chǎn)兒NRDS發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），匹配后HCA組NRDS發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）。匹配前HCA 組BPD 發(fā)生率顯著高于對照組（P＜0.001），匹配后2 組BPD 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。匹配前后HCA 組EOS 發(fā)生率均顯著高于對照組（P＜0.01）。匹配前后2組肺出血、氣胸、感染性肺炎、肺動脈高壓、IVH、腦白質(zhì)軟化（PVL）、休克、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、NEC、動脈導(dǎo)管未閉（PDA）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

Tab.3 Comparison of clinical outcome before and after matching between two groups of preterm infants表3 2組早產(chǎn)兒匹配前后臨床結(jié)局的比較［例（%）］

3 討論

3.1 HCA 是影響早產(chǎn)兒臨床結(jié)局的重要因素 近年來，我國早產(chǎn)兒發(fā)生率呈逐年增加趨勢，隨著全國各級新生兒救治中心的建立及發(fā)展，早產(chǎn)兒的病死率及遠期后遺癥發(fā)生率逐漸降低。HCA 是孕婦圍生期常見并發(fā)癥，嚴重威脅母兒健康，HCA 暴露可導(dǎo)致早產(chǎn)兒出現(xiàn)多種并發(fā)癥，增加死亡風(fēng)險，影響生活質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)HCA 炎癥分級越重，早產(chǎn)兒IVH 發(fā)生率越高。早產(chǎn)兒的臨床轉(zhuǎn)歸受胎齡、出生體質(zhì)量及妊娠期合并癥等眾多因素的影響，基線特征的不一致可影響研究結(jié)論。本文將研究對象的基線特征匹配一致，進一步分析發(fā)現(xiàn)HCA組較對照組早產(chǎn)兒EOS發(fā)病風(fēng)險增高，NRDS 的發(fā)生率下降，為早產(chǎn)兒的臨床救治提供了參考依據(jù)。

3.2 HCA 對早產(chǎn)兒NRDS 的影響 國內(nèi)研究表明，HCA 可降低早產(chǎn)兒NRDS 發(fā)生率，但HCA 分期與NRDS嚴重程度沒有相關(guān)性［10］。也有研究提示HCA可增加NRDS 發(fā)生［11］。Liu 等［7］研究顯示，在調(diào)整胎齡等因素的影響后，HCA 與NRDS 呈負相關(guān)。本研究顯示，匹配前2 組早產(chǎn)兒NRDS 發(fā)生率無差異，匹配后HCA 組NRDS 發(fā)生率（34.0%）顯著低于對照組的46.8%。HCA可致胎兒白細胞介素（IL）-6水平升高，通過誘導(dǎo)表面活性物質(zhì)蛋白A 合成促進胎兒肺成熟，從而降低早產(chǎn)兒NRDS的發(fā)生率［2］。動物實驗表明，通過羊膜腔內(nèi)注射解脲脲原體、大腸桿菌脂多糖等誘發(fā)絨毛膜羊膜炎，可促進肺表面活性物質(zhì)及表面活性物質(zhì)蛋白生成增多，有利于肺成熟，且絨毛膜羊膜炎較母體應(yīng)用倍他米松能更有效地誘導(dǎo)肺成熟［12］。

3.3 HCA 暴露對早產(chǎn)兒BPD 的影響 BPD 是早產(chǎn)兒常見的并發(fā)癥之一，可合并肺部反復(fù)感染、喂養(yǎng)困難、遠期肺功能損傷及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良等。BPD是產(chǎn)前和產(chǎn)后多因素作用的結(jié)果，包括絨毛膜羊膜炎、遺傳易感性、類固醇激素缺乏、機械通氣、氧損傷和營養(yǎng)不良等［13］。既往對于HCA 與BPD 相關(guān)性的研究結(jié)論并不一致［7，14］，可能與混雜因素影響有關(guān)。本研究顯示匹配前2 組早產(chǎn)兒機械通氣比例無差異，在匹配胎齡、機械通氣等多種混雜因素的影響后2組早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率仍無差異。HCA導(dǎo)致羊膜腔內(nèi)產(chǎn)生大量炎性細胞因子，引起胎兒肺部炎癥，影響胎兒肺泡形成及肺血管發(fā)育，肺臟自身修復(fù)及重塑受阻，最終進展為BPD［15］。近年來，通過新生兒生后早期經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣的使用，延遲臍帶結(jié)扎和微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)治療等改進措施［16］，可有效降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率。

3.4 HCA 增加早產(chǎn)兒EOS 的發(fā)病風(fēng)險 本研究發(fā)現(xiàn)，匹配前后HCA組早產(chǎn)兒EOS的發(fā)生率均顯著高于對照組，這與Beck等［5］報道一致。HCA與40%的新生兒EOS有關(guān)［2］。羊膜可保護成熟胎兒免受病原微生物的侵害，微生物侵入可誘發(fā)強烈的局部炎癥反應(yīng)。在絨毛膜羊膜炎的早期階段，中性粒細胞浸潤胎膜，母體免疫反應(yīng)占主導(dǎo)地位。當炎癥繼續(xù)進展，羊膜內(nèi)促炎細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8和趨化因子急劇增加［2］，導(dǎo)致胎兒炎癥反應(yīng)綜合征。炎癥細胞因子風(fēng)暴一旦發(fā)生，產(chǎn)前應(yīng)用抗生素往往不能預(yù)防絨毛膜羊膜炎［4］。研究表明產(chǎn)前應(yīng)用抗生素可改善胎兒窘迫、新生兒窒息等發(fā)生率［17］。但也有研究提示妊娠期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可增加新生兒腦癱及癲癇的風(fēng)險［18］。因此，對存在HCA風(fēng)險的孕婦需權(quán)衡保守治療和終止妊娠的時機，以獲得良好的母嬰結(jié)局。

綜上所述，調(diào)整早產(chǎn)兒胎齡、出生體質(zhì)量等基線特征的影響后，暴露于HCA 的早產(chǎn)兒更易合并EOS，但NRDS 的發(fā)病風(fēng)險降低，HCA 對早產(chǎn)兒的存活率及其他并發(fā)癥無顯著影響。本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏少，需要大樣本多中心的臨床研究進一步驗證。