施亦凡，邢豐，馮國安

鹽城市大豐人民醫(yī)院血液科，江蘇鹽城 224100

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia, ITP），為獲得性自身免疫疾病，多為自身抗體致敏的血小板（platelet, PLT），被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞所致，該類疾病在發(fā)病后，多程度嚴(yán)重。自發(fā)性出血屬于該病在發(fā)病后的主要表現(xiàn)，且癥狀的嚴(yán)重程度存在較大的個體化差異[1]。調(diào)查顯示，多數(shù)患者在診斷后12 個月內(nèi)，可表現(xiàn)出自發(fā)性PLT 水平減少癥狀緩解，25%以上的患者可發(fā)展至ITP。體內(nèi)的血液循環(huán)中，PLT 的數(shù)量受產(chǎn)生數(shù)量、進(jìn)入血液循環(huán)數(shù)量、被破壞數(shù)量等因素影響。促進(jìn)PLT 生成、抑制PLT 過度破壞機(jī)制，為目前對ITP 實(shí)施治療的關(guān)鍵?，F(xiàn)階段的臨床治療指南中指出，IPT 實(shí)施治療的一線治療方式為腎上腺糖皮質(zhì)激素、靜脈注射人免疫球蛋白。但需要注意的是，部分患者在治療過程中，需要接受促血小板生成類藥物、羅米司亭、脾切除等作為基礎(chǔ)二線治療[2]?；颊呓邮芏€治療的主要原因?yàn)楹喜⒊鲅Y狀與風(fēng)險、確診為難治性疾病，患者的生活質(zhì)量較差、緩解病情以及圍術(shù)期管理等。隨著ITP 治療的不斷發(fā)展，如何選擇最佳的二線治療藥物，依舊存在較大的挑戰(zhàn)。本研究經(jīng)一線治療失敗后的ITP 患者應(yīng)用艾曲波帕實(shí)施二線治療為研究目的，選取2022 年1月—2023 年3 月鹽城市大豐人民醫(yī)院收治的40 例ITP 患者進(jìn)行研究，并對治療效果進(jìn)行了對比分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的經(jīng)一線治療失敗的40 例ITP患者為研究對象，采取隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和治療組，每組20 例。對照組中男13 例、女7 例；年齡為20～58 歲，平均（37.92±2.41）歲；病史1～12 年，平均（4.25±0.29）年。治療組中男14 例、女6 例；年齡為23～60 歲，平均（37.89±2.42）歲；病史1～13 年，平均（4.26±0.27）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會要求，患者及家屬自愿參與，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《血液內(nèi)科學(xué)》第三版，患者符合ITP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②一線治療后無效或者是復(fù)發(fā)；③患者臨床資料完整，滿足臨床研究需求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)嚴(yán)重功能損傷者；②合并惡性腫瘤者；③合并其他可致血小板水平異常疾病者；④ 對本次治療藥物不耐受者；⑤合并精神疾病史者。

1.3 方法

對照組采用漢利康利妥昔單抗（國藥準(zhǔn)字S20190021；規(guī)格：10 mL:0.1 g/瓶）進(jìn)行治療，以靜脈滴注方式給藥，每星期進(jìn)行一次，療程22 d，共計(jì)給藥4 次。每個化療期第1 天用藥，初始狀態(tài)下的靜脈滴注速度控制在50 mg/h，在給藥1 h 之后，需要每隔30 min，按照50 mg/h 的標(biāo)準(zhǔn)增加給藥，直至達(dá)到400 mg/h 的標(biāo)準(zhǔn)為止。在確定患者已經(jīng)逐漸適應(yīng)后，將起始狀態(tài)下的給藥速度控制在100 mg/h，同樣每隔30 min，按照100 mg/h 標(biāo)準(zhǔn)增加給藥，直至最大400 mg/h 的標(biāo)準(zhǔn)為止。

治療組采用艾曲波帕（進(jìn)口藥品注冊證號H20170387；規(guī)格：25 mg）進(jìn)行治療，通過口服方式給藥，用藥的起始劑量設(shè)定為25 mg，1 次/d，連續(xù)用藥4 個星期。在用藥后，以血小板計(jì)數(shù)水平的變化情況，對個體化用藥劑量及時調(diào)整。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后干擾素γ、白細(xì)胞介素-5、血小板計(jì)數(shù)。清晨取空腹血液標(biāo)本，在1 000 r/min 的條件下進(jìn)行離心，半徑大小為10 cm，持續(xù)時間為20 min，分離得到血清之后，以生化分析儀進(jìn)行測定。

比較兩組治療前后免疫功能指標(biāo)。主要包括CD3+、CD4+、CD8+，以酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測定。

比較兩組治療總有效率。顯效：血小板計(jì)數(shù)水平達(dá)到100×109/L，且沒有出血等相關(guān)癥狀出現(xiàn)。有效：治療后患者的血小板計(jì)數(shù)水平≥30×109/L，但沒有達(dá)到100×109/L，至少為基線血小板計(jì)數(shù)水平的2倍，但未出血。無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至發(fā)生惡化[3]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

比較兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和治療后復(fù)發(fā)率。包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、脫發(fā)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

選擇SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較以t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）及率（%）表示，組間差異比較以χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后干擾素γ、白細(xì)胞介素-5、血小板計(jì)數(shù)比較

治療后，治療組干擾素γ 水平低于對照組，白細(xì)胞介素-5 和血小板計(jì)數(shù)水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后干擾素γ、白細(xì)胞介素-5、血小板計(jì)數(shù)比較(±s)

表1 兩組患者治療前后干擾素γ、白細(xì)胞介素-5、血小板計(jì)數(shù)比較(±s)

組別對照組（n=20）治療組（n=20）t 值P 值白細(xì)胞介素-5（ng/L）治療前0.99±0.15 0.97±0.09 0.511 0.612治療后1.25±0.16 1.92±0.08 16.750＜0.001干擾素γ（ng/L）治療前18.62±2.09 18.97±2.13 0.525 0.603治療后15.16±2.01 11.43±1.68 6.368＜0.001血小板計(jì)數(shù)（×109/L）治療前58.43±2.76 59.06±2.14 0.807 0.425治療后81.75±12.62 124.13±10.75 11.433＜0.001

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

治療后，治療組CD4+、CD3+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較[(±s)，%]

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較[(±s)，%]

組別對照組（n=20）治療組（n=20）t 值P 值CD4+CD8+CD3+治療前35.03±2.46 35.09±2.54 1.341 0.188治療后40.68±1.61 46.61±1.70 9.684＜0.001治療前29.26±2.75 29.27±2.81 0.921 0.363治療后28.50±3.16 22.23±2.49 6.369＜0.001治療前46.32±3.86 46.08±3.70 0.201 0.842治療后49.16±2.25 52.83±1.51 10.447＜0.001

2.3 兩組患者治療效果比較

治療組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療效果比較

2.4 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和治療后復(fù)發(fā)率比較

治療組藥物不良反應(yīng)和治療后復(fù)發(fā)率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和治療后復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

3 討論

ITP 指的是，由于血小板的生成量不足，或存在缺失等原因，而導(dǎo)致出現(xiàn)的一種免疫性疾病[4]。由于該病患者機(jī)體的免疫介導(dǎo)機(jī)制受到一定程度的損傷，導(dǎo)致單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞對血小板予以過量釋放，導(dǎo)致不同程度的血小板水平降低，嚴(yán)重時可造成皮膚黏膜出血。一般臨床針對該類疾病的治療，多經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療，但該類治療方式的臨床效果并不理想，多需開展二線治療[5]。

一般會由于患者確診為難治性疾病、存在明顯出血風(fēng)險或癥狀以及患者的生活質(zhì)量較差等諸多因素的影響，患者需要接受二線治療，而二線治療中，藥物治療為最佳選擇[6]。利妥昔單抗屬于二線治療過程中的一種常用藥物，其為抗CD20 單克隆抗體，在二線治療中的應(yīng)用較為廣泛[7]。但正常生理狀態(tài)下，B 淋巴細(xì)胞會攜帶CD20 分子，因此，自身血小板有一部分也存在被清除的風(fēng)險，因此實(shí)際應(yīng)用效果往往不是十分理想[8-10]。

艾曲波帕屬于可以通過口服途徑給藥的一種非肽小分子促血小板生成素受體激動劑類藥物，該類藥物同樣也是目前臨床對ITP 實(shí)施二線治療的一種選擇[11]。非肽小分子促血小板生成素可以對血小板生成進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且其作用機(jī)制，幾乎涉及巨核細(xì)胞發(fā)育過程當(dāng)中的每個環(huán)節(jié)。藥代動力學(xué)顯示與劑量呈現(xiàn)明顯線性關(guān)系，消除半衰期在21～32 h 之間。有研究顯示，艾曲波帕能夠有效提高患者血小板水平，并且減輕患者出血的程度，停止或者是減少ITP 伴隨治療中常見不良反應(yīng)發(fā)生率，例如上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、鼻咽炎、轉(zhuǎn)氨酶升高等。長期應(yīng)用的數(shù)據(jù)不多，有成人臨床研究顯示，并未增加血栓的發(fā)生風(fēng)險，由此反映出，該藥物的臨床應(yīng)用效果明顯，安全性較高[12-14]。有研究顯示，應(yīng)用該藥物治療后，T 細(xì)胞因子水平較治療前明顯改善，白細(xì)胞介素-5 水平明顯升高，干擾素γ 水平有所降低，并且顯示出觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）[15]。本次研究中，治療組干擾素γ、白細(xì)胞介素-5、血小板計(jì)數(shù)以及CD4＋、CD8＋、CD3＋指標(biāo)的改善幅度大于對照組（P＜0.05）。與以上研究結(jié)果相似，由此反映出，相較于利妥昔單抗，艾曲波帕治療ITP患者的效果更為明顯，可顯著提高患者免疫力。有文獻(xiàn)報道，采用艾曲波帕實(shí)施二線治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.65%，本次研究中治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，兩者比較本次研究稍高，經(jīng)分析其可能與本次研究樣板容量較小有關(guān)。

綜上所述，通過本次研究可說明，經(jīng)一線治療失敗后的ITP 患者應(yīng)用艾曲波帕實(shí)施二線治療，能夠幫助改善干擾素γ、白細(xì)胞介素-5、血小板計(jì)數(shù)、免疫功能等相關(guān)指標(biāo)，減少藥物不良反應(yīng)，防止病情在治療后復(fù)發(fā)，使治療總有效率提高。