房 楊 ，王 娜 ，華 茹

（1）江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院/揚(yáng)州市精神衛(wèi)生防治中心 藥械科，江蘇 揚(yáng)州 225000;2）鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000）

帕羅西汀是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）類藥物中最有效的抗抑郁藥物之一[1-2]，臨床上常用于治療抑郁癥[3]、焦慮癥[4]、強(qiáng)迫癥、伴有或不伴有廣場恐怖的驚恐障礙、社交恐怖癥/社交焦慮癥、創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙[5]和早泄[6]等疾病。目前國內(nèi)外研究主要集中于帕羅西汀作用機(jī)制[7]和臨床療效對比[8-9]，鮮少對帕羅西汀實(shí)際使用情況進(jìn)行分析，而藥物的不合理使用會(huì)導(dǎo)致藥物達(dá)不到理想的治療效果。通過回顧性分析江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院2020 年1 月1 日至2023 年6 月30 日門診患者帕羅西汀的處方用藥情況，為帕羅西汀的合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象和方法

調(diào)閱醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（hospital information system，HIS）中2020 年1 月1 日 至2023 年6 月30 日所有使用帕羅西汀的門診處方，剔除患者基本信息不全、退藥的處方。臨床藥師以藥品說明書、中國藥典2020 年版[10]、相關(guān)指南和共識(shí)[1，3，11]等作為參考標(biāo)準(zhǔn)，對處方中的患者特征、處方診斷、劑型、用法用量、給藥間隔、療程、處方中帕羅西汀費(fèi)用等進(jìn)行點(diǎn)評(píng)分析。

1.2 數(shù)據(jù)采集

使用Microsoft Excel 2019 收集以下數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析：（1）病歷號(hào)；（2）就診時(shí)間；（3）性別；（4）就診年齡；（5）診斷；（6）處方醫(yī)囑，包括帕羅西汀劑型、劑量、給藥間隔、給藥途徑、療程。必要時(shí)查詢患者評(píng)價(jià)量表等病史資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

按年齡段、藥品劑型、處方診斷分析帕羅西汀的用藥情況；采用χ2檢驗(yàn)比較性別（分類變量，定性數(shù)據(jù)）。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS23.0 軟件。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 處方年齡性別分布

2020 年1 月1 日至2023 年6 月30 日共有28 174張?zhí)幏绞褂门亮_西汀，排除基本信息不完整、退藥處方68 例，共分析有效處方28 106 張，見表1。其中兒童青少年組（≤17 歲）共312 張，男120 張，女192 張；成年人組（18～64 歲）共20 486 張，男性7 136 張，女性13 350 張，老年組（≥65 歲）共7 308 張，男性2001 張，女性5 307 張。3 個(gè)年齡組的男性與女性患者相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

表1 患者基本信息[n（%）]Tab.1 Basic information of patients [n（%）]

2.2 帕羅西汀使用量和費(fèi)用

28 106 張?zhí)幏街信亮_西汀涉及2 種劑型（普通片和腸溶緩釋片）、4 個(gè)廠家。帕羅西汀腸溶緩釋片廠家為葛蘭素史克公司和深圳信立泰藥業(yè)，鹽酸帕羅西汀片廠家為石家莊龍澤藥業(yè)和浙江華海藥業(yè)。鹽酸帕羅西汀片的使用量從2020 年到2022 年下降18.93%，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的使用量從2020 年到2022 年上升435.36%，見圖1?；颊呷司鶈挝粍┝康呐亮_西汀費(fèi)用逐年上升，見表2。

圖1 帕羅西汀的使用量Fig.1 Consumption of paroxetine

表2 帕羅西汀的人均單位劑量費(fèi)用Tab.2 Drug amount per capita for paroxetin

2.3 處方診斷

28 106 張?zhí)幏缴婕凹膊≡\斷58 種，最常見的診斷為神經(jīng)癥性障礙、焦慮障礙、抑郁發(fā)作。前十名診斷排序，見表3。

表3 2020.1.1～2023.6.30 帕羅西汀處方診斷前十名排序表Tab.3 The top 10 diagnoses in prescriptions of paroxetine from Jan，1st 2020 to Jun，30th 2023

2.4 處方點(diǎn)評(píng)

28 106 張?zhí)幏街胁缓细裉幏焦?42 張，占比3.35%。由于同張?zhí)幏綍?huì)存在用藥劑量、用藥頻次、重復(fù)用藥等不同問題，不合理問題共計(jì)1 413例次，見表4。

表4 不合理處方的具體問題情況Tab.4 Specific problems of irrational prescriptions

2.4.1 超適應(yīng)癥用藥有148 張?zhí)幏竭m應(yīng)癥不適宜，占比0.53%，包括偏頭痛、頭痛、腦梗死后遺癥、腦動(dòng)脈供血不足、面肌痙攣、混合性耳聾、癡呆等。

2.4.2 用藥劑量不適宜用藥劑量不適宜379 例次，主要為日劑量超量。鹽酸帕羅西汀片治療強(qiáng)迫性神經(jīng)癥時(shí)成人最大日劑量為60 mg，治療抑郁癥等疾病時(shí)最大日劑量為50 mg，而老年人推薦每日最大劑量為40 mg。鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片應(yīng)用于老年或衰弱以及嚴(yán)重肝腎功能受損患者時(shí)最高日劑量不得超過50 mg。點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)部分老年患者處方帕羅西汀片日劑量達(dá)60 mg。

2.4.3 用藥頻次不適宜共計(jì)326 例次處方用藥頻次不適宜，鹽酸帕羅西汀片或腸溶緩釋片均為qd 給藥，不適宜處方表現(xiàn)為bid（早晚）271 例次（83.13%）、bid（早 中）25 例 次（7.67%）、bid（中晚）14 例次（4.29%）、tid 16 例次（4.91%）。

2.4.4 超說明書用藥帕羅西汀的說明書[12]中明確標(biāo)明“本品不可用于年齡小于18 歲的兒童或青少年”。本次統(tǒng)計(jì)處方中，有312 例青少年使用帕羅西汀，分別為男120 例和女192 例，年齡最小的12 歲。

2.4.5 超療程用藥有233 張使用鹽酸帕羅西汀片的處方存在超療程用藥，最短31 d，最長60 d，均為2023 年1～6 月的處方。無特殊情況下，非慢性病用藥，鹽酸帕羅西汀片不宜超過7 d 用量；慢性病用藥，鹽酸帕羅西汀片不宜超過31 d 用量。

2.4.6 重復(fù)用藥有15 例次無明確原因，同一患者處方上開具包括帕羅西汀在內(nèi)的2 種具有5-羥色胺（serotonin，5-HT）再攝取抑制作用的藥物，涉及氟伏沙明、曲唑酮、艾司西酞普蘭等。

2.5 其他

2.5.1 相互作用有2 張?zhí)幏剿幬镏g存在相互作用，均為美托洛爾和鹽酸帕羅西汀片。因有醫(yī)師雙簽名，該處方未納入不合格處方。

2.5.2 不良反應(yīng)共收集帕羅西汀的不良反應(yīng)18 例，4 個(gè)廠家均有涉及，普通片劑占83.33%，腸溶緩釋片占16.67%，主要表現(xiàn)為頭痛、胃腸道反應(yīng)、皮疹、嗜睡等，以輕、中度為主，多見于用藥早期，對癥處理或停藥后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

3.1 患者的性別年齡分布

帕羅西汀門診處方用藥的年齡集中于18～64 歲的成年人組，3 個(gè)年齡段使用帕羅西汀的性別均有差異（P＜ 0.05），男性9 257 例，占比32.94%，女性18 849 例，占比67.06%，女性比例約為男性2 倍，這與指南上抑郁癥[3，13-14]、焦慮障礙[4]等精神系統(tǒng)疾病女性的患病率明顯高于男性基本一致。

3.2 藥品使用量和處方費(fèi)用

江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院的帕羅西汀劑型有普通片劑和腸溶緩釋片2 種。與普通片劑相比，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片更受患者青睞。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，從2020 年到2022 年鹽酸帕羅西汀片的使用量3 a 來持續(xù)下降，鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的使用量逐年上升。2022 年腸溶緩釋片使用量首次高于普通片劑，2023 年上半年差距進(jìn)一步增大?；颊呷司鶈挝粍┝康乃庂M(fèi)金額逐年上升，從2020 年的0.091 元到2023 年的0.121 元，上升幅度達(dá)27.47%。腸溶緩釋片為雙層結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可控制帕羅西汀在人體內(nèi)的藥物釋放速率，維持穩(wěn)定的血漿藥物濃度，對重度抑郁癥患者、老年患者具有更穩(wěn)定的療效，更好的耐受性和預(yù)后[15]，相應(yīng)的價(jià)格也更高。

3.3 處方點(diǎn)評(píng)分析

本次研究中共發(fā)現(xiàn)診斷不適宜、用藥用量不適宜、超說明書用藥等多處不合理，共計(jì)1 413例次。

3.3.1 處方診斷診斷不適宜處方148 張（0.53%），包括偏頭痛、頭痛、腦動(dòng)脈供血不足、面肌痙攣、混合性耳聾等。通過查詢患者病歷信息中的既往病史及病程記錄，發(fā)現(xiàn)148 張?zhí)幏缴婕暗幕颊呔杏盟幹刚?，但該處方診斷不全。提示著醫(yī)師開具門診處方時(shí)應(yīng)特別注意處方診斷的規(guī)范性和處方用藥的合理性，藥師審方過程中也存在明顯的疏漏。

3.3.2 用法用量及療程帕羅西汀的用法用量不合格情況較突出，不僅存在用藥劑量、頻次不適宜，而且存在嚴(yán)重的超療程用藥。分析原因，主要考慮以下方面：（1）超療程用藥的處方開具時(shí)間都是新冠疫情剛剛結(jié)束后2023 年上半年，可能是因?yàn)獒t(yī)師未能及時(shí)了解單張?zhí)幏较拗漂煶痰囊?guī)定變化；（2）處方醫(yī)師工作較繁忙，沒有注意患者用藥劑量的合理性，尤其是老年人的劑量；（3）患者覺得就醫(yī)麻煩，希望就診1 次能多開些藥，避免經(jīng)常復(fù)診開藥的麻煩；（4）帕羅西汀有著極高的耐受性，安全性較高，即使服用過量，嚴(yán)重的不良事件也極為罕見[16]，從而醫(yī)、患警惕性較低；（5）藥師處方審核過程存在形式主義。帕羅西汀在兒童、成人和老年人中的藥代動(dòng)力學(xué)存在很大的個(gè)體差異，后者的血漿濃度較高，消除速度較慢，存在嚴(yán)重腎和肝功能損害時(shí)消除也會(huì)減緩，容易導(dǎo)致藥物蓄積。臨床醫(yī)師、審方藥師都需要進(jìn)一步培訓(xùn)，加強(qiáng)自身業(yè)務(wù)素質(zhì)，實(shí)施合理的個(gè)體化用藥方案，尤其是審方藥師對不合理之處要及時(shí)提出疑問，保持與處方醫(yī)師的及時(shí)溝通、修改不合格處方，以避免顯著的處方錯(cuò)誤。

3.3.3 超說明書用藥《抑郁癥治療與管理的專家推薦意見（2022 年）》[3]中明確提到，SSRI 類藥物是兒童青少年抑郁障礙首選治療藥物，在療效和安全性方面均有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持[1]。目前CFDA 推薦用于兒童和青少年的SSRI 類藥物為氟西汀和舍曲林，氟西汀的適用年齡為8 歲及以上，舍曲林為12 歲以上兒童，兒童和青少年未推薦使用帕羅西汀。

3.3.4 其他本次研究中發(fā)現(xiàn)，有15 張?zhí)幏綗o明確原因開具包括帕羅西汀在內(nèi)的2 種具有5-HT再攝取抑制作用的藥物?！兑钟舭Y基層診療指南》中明確指出[11]，要“單一、足量、足療程用藥”，如果單藥控制效果不佳，可以聯(lián)合其他作用機(jī)制的藥物，需要注意的是，“由于聯(lián)用的劑量往往更高，更易導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)”[17]。

3.4 不良反應(yīng)的收集和處理

帕羅西汀上市后的研究顯示有10%患者因不良反應(yīng)停藥，與本次研究數(shù)據(jù)有所差異。從2020年1 月1 日至2023 年6 月30 日收集到不良反應(yīng)18 例，上報(bào)率明顯偏低，可能與醫(yī)院收集方式有關(guān)。目前方式主要為醫(yī)師主動(dòng)上報(bào)，由于重視程度不足、工作忙、主動(dòng)性低、不計(jì)入考核等原因，醫(yī)生主動(dòng)上報(bào)積極性不高。18 例不良反應(yīng)中，普通片劑數(shù)量較多，可能與緩釋片有更好的耐受性[14]相關(guān)。收集到的不良反應(yīng)包括頭痛、胃腸道反應(yīng)、皮疹、嗜睡等，以輕、中度為主，多見于用藥早期。大部分患者對癥處理或使用一段時(shí)間后好轉(zhuǎn)，僅1 例因皮疹停藥。本次分析中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)處理比較及時(shí)，但是上報(bào)數(shù)量少，藥師在用藥管理中參與度偏低，醫(yī)生、藥師對不良反應(yīng)的重視程度不足。

3.5 建議及改進(jìn)措施

根據(jù)對帕羅西汀使用情況進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)有很多不足之處，如用藥不規(guī)范、超說明用藥等，需進(jìn)一步加強(qiáng)帕羅西汀在門診患者中的用藥管理。針對這些不足，筆者提出以下建議：（1）臨床醫(yī)師持續(xù)學(xué)習(xí)，及時(shí)更新用藥信息，重視藥品不良反應(yīng)，提高合理用藥水平；（2）藥師積極、切實(shí)地執(zhí)行用藥監(jiān)管，協(xié)助臨床醫(yī)師解決臨床用藥過程中碰到的問題，并實(shí)時(shí)地上報(bào)不良反應(yīng)；（3）醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理部門可以通過信息化手段及時(shí)地將處方療程限制等相關(guān)管理規(guī)定通知到醫(yī)師個(gè)人，避免信息的滯后性。同時(shí)簡化就醫(yī)流程，方便患者就診；（4）加強(qiáng)對青少年用藥的重視度，減少超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)。