郭厚基，楊 梅，覃忠衛(wèi)，黃展易

（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院 肛腸外科，廣西 百色 533000）

腫瘤相關性貧血是指腫瘤患者在腫瘤進展或治療期間出現(xiàn)的貧血，屬于惡性腫瘤常見并發(fā)癥[1]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南于2017 年指出，30%～90%的癌癥患者會伴有不同程度的貧血[2]。1 項針對全國97 家醫(yī)院成年惡性腫瘤的多中心、開放性橫斷面調查發(fā)現(xiàn)，我國惡性腫瘤患者的貧血發(fā)生率為49.24%，其中胃腸道腫瘤患者占比高達51.13%[3]。圍術期貧血不僅會延長術后康復進程，且會一定程度上增加患者術后異體輸血風險，且影響生存時間。國內外已有研究證實，術前貧血會增加胃腸道腫瘤患者術后的并發(fā)癥發(fā)生率，且是術后總體生存率與復發(fā)率的獨立危險因素[4-5]。按照紅細胞形態(tài)學的不同，貧血類型可分為小細胞性貧血、正常細胞性貧血、大細胞性貧血，不同貧血類型的發(fā)病機制、治療方案與預后存在明顯差異[6]。但目前臨床關于術前不同貧血類型對結直腸癌手術效果及預后的影響報道較少。基于此，本研究回顧性分析在右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院接受根治手術的130 例結直腸癌患者臨床資料，分析術前不同貧血類型（小細胞性貧血、正常細胞性貧血）與結直腸癌患者病理特征、術后預后的相關性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年3 月至2021 年2 月于右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院接受根治手術的130 例結直腸癌患者臨床資料，其中男70 例，女60 例；年齡28～79 歲，平均（61.57±4.84）歲；腫瘤部位：結腸78 例，直腸52 例；腫瘤直徑：＜ 5 cm 75 例，≥5 cm 55 例；腫瘤分化程度：中高分化98 例，低分化32 例；TNM 分期：Ⅰ～Ⅱ期60 例，Ⅲ～Ⅳ期70 例。

1.2 入選標準

（1）納入標準：臨床資料完整；符合結直腸癌診斷標準[7]與根治術適應癥；術前未接受化療、放療。（2）排除標準：術后病理檢查標本切緣為陽性；近3 個月內接受輸血、透析，或服用鐵劑、含鐵藥品、刺激造血藥物，或接受糖皮質激素、免疫抑制劑治療；既往有胃腸道手術史；隨訪資料缺失；伴有炎癥、慢性感染與血液疾??；其他惡性腫瘤。本研究已獲右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準[院科倫審:（2018）倫審第（00033）號]。

1.3 研究方法

1.3.1 分組方法參考《內科學（第8 版）》[8]、《血液病診斷及療效標準（第3 版）》[9]中標準將患者分組，正常細胞性貧血（C 組）：女性Hb ＜ 110 g/L，男 性Hb ＜ 120 g/L，MCV 在80～100 fl 之 間，MCH 在27～34 pg 之間，MCHC 在320～360 g/L之間；小細胞性貧血（B 組，小細胞低色素性貧血）：女性Hb ＜ 110 g/L，男性Hb ＜ 120 g/L，MCV ＜ 80 fl，MCH ＜ 27 fl，MCHC ＜ 320 g/L；無貧血（A 組）：女性Hb≥110 g/L，男性Hb≥120 g/L。

1.3.2 檢測方式采集所有患者術前3 mL 空腹靜脈血，充分混勻后置于EDTA-K2 抗凝管，選用希森美康血細胞分析儀（型號：SYSMEX XN-1000）測定Hb、MCV、MCH、MCHC 水平。

1.3.3 病理特征資料記錄術前不同貧血類型的結直腸癌患者性別、年齡、有無脈管癌栓、有無神經(jīng)侵犯、腫瘤分化程度、TNM 分期、遠處轉移、淋巴結轉移等資料。

1.3.4 預后術后通過門診復診、上門隨訪、電話、微信等形式進行為期2 a 的隨訪，每隔6 個月隨訪1 次，隨訪截止時間為2023 年2 月，統(tǒng)計患者病死率。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗；用百分比表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗，當單元格的最小期望 ＜ 5 時，使用Fisher 的精確檢驗；多因素采用Logistic 模型分析；經(jīng)Phi 系數(shù)檢驗貧血類型與病理特征的相關性；繪制Kaplan-Meier 生存曲線，經(jīng)Log-rank 檢驗；P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術前不同貧血類型的結直腸癌患者病理特征對比

A 組、B 組、C 組年齡、有無神經(jīng)侵犯、有無脈管癌栓、腫瘤分化程度、有無遠處轉移、有無淋巴結轉移占比相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A 組、B 組、C 組性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、TNM 分期分布相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 術前不同貧血類型的結直腸癌患者病理特征對比[n（%）]Tab.1 Comparison of pathological characteristics of colorectal cancer patients with different anemia types before surgery[n（%）]

2.2 術前貧血類型與結直腸癌病理特征的相關性分析

經(jīng)Phi 系數(shù)檢驗發(fā)現(xiàn)，術前貧血類型與結直腸癌患者性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、TNM 分期相關（P＜ 0.05），見表2。

表2 術前貧血類型與結直腸癌病理特征的相關性分析Tab.2 Correlation analysis of preoperative anemia types and pathological characteristics of colorectal cancer

2.3 結直腸癌根治術后預后影響因素的單因素分析

生存組、死亡組的性別、年齡、腫瘤部位、有無脈管癌栓、有無神經(jīng)侵犯、腫瘤分化程度相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；生存組、死亡組的腫瘤直徑、TNM 分期、遠處轉移、淋巴結轉移、貧血類型相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 結直腸癌根治術后預后影響因素的單因素分析[n（%）]Tab.3 Univariate analysis of outcome factors after radical colorectal cancer [n（%）]

2.4 結直腸癌根治術后預后影響因素的多因素分析

將表3 中比較有差異的指標作為自變量，將結直腸癌根治術后是否出現(xiàn)死亡作為因變量（0=否，1=是），經(jīng)多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，腫瘤直徑≥5 cm、TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、遠處轉移、淋巴結轉移、術前小細胞性貧血、術前正常細胞性貧血是影響結直腸癌根治術后預后的危險因素（OR＞ 1，P＜ 0.05），見表4。

表4 結直腸癌根治術后預后影響因素的多因素Logistic 分析Tab.4 Multivariate Logistic-analysis of outcome factors after radical resection of colorectal cancer

2.5 術前不同貧血類型的結直腸癌患者術后2a生存率對比

3 組術后6 個月、術后1 a 的總生存率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；A 組術后2 a 總生存率高于B 組、C 組（χ2=4.620、13.410，P=0.047、＜ 0.001），C 組術后2 a 總生存率高于B 組（χ2=4.775，P=0.029），見表5。經(jīng)Log-rank 檢驗，3 組術后生存率相比，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=18.560，P＜ 0.001），見圖1。

圖1 不同貧血類型的結直腸癌生存函數(shù)對比Fig.1 Comparison of colorectal cancer survival functions for different anemia types

表5 術前不同貧血類型的結直腸癌患者術后2 a 生存率對比[n（%）]Tab.5 Comparison of 2-year survival of colorectal cancer patients with different anemia types n[n（%）]

3 討論

目前，臨床針對腫瘤相關性貧血的發(fā)病機制尚未完全闡明，多認為與腫瘤部位出血、鐵代謝紊亂、腫瘤負荷誘發(fā)的分解代謝及化療誘導的骨髓抑制等因素相關[10-11]。程玉等[12]研究報道，結直腸癌腫瘤直徑、腫瘤部位是貧血的危險因素。Wilson 等[13]研究同樣指出，腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤T 分期與小細胞性貧血相關，推測原因可能在于腫瘤大小、腫瘤T 分期與腫瘤負荷相關，腫瘤負荷過大會抑制紅細胞生成，減少血紅蛋白。本研究經(jīng)Phi 系數(shù)檢驗發(fā)現(xiàn)，術前貧血類型與性別、腫瘤直徑、腫瘤部位、TNM 分期相關，與上述研究結論相似，證實術前貧血狀態(tài)、類型與結直腸癌患者病理特征密切相關。

目前國內外研究多集中于術前貧血狀態(tài)與結直腸癌預后的關系，關于不同貧血類型與術后生存率相關性報道較少。如：McGrane 等[14]在1 項回顧性觀察研究中發(fā)現(xiàn)，273 例局部晚期直腸癌患者中有63 例（23.08%）伴有貧血癥狀，貧血患者直腸癌回歸分級（RCRG）高于非貧血患者，且貧血是增加患者不良預后發(fā)生風險的獨立危險因素（OR：1.73，95%CI：1.05～2.86）。Tamini 等[15]研究同樣發(fā)現(xiàn)，術前貧血狀態(tài)是影響結腸癌術后不良預后的危險因素（OR：1.46，95%CI：1.02～2.07），且術前輸血可一定程度上降低患者死亡率與復發(fā)風險。Deng 等[16]針對7 436 例結直腸癌根治術患者進行長達10 a 的隨訪，結果發(fā)現(xiàn)，術前貧血組5 a 總生存率、無病生存率均比非貧血組低，且紅細胞輸血可改善結直腸癌根治術患者的總生存率（HR：0.54）與無病生存率（HR：0.50）。本研究基于多因素Logistic 回歸模型發(fā)現(xiàn)，術前小細胞性貧血（OR：8.429，95%CI：2.681～26.501）、術前正常細胞性貧血（OR：3.505，95%CI：1.108～11.088）是影響結直腸癌根治術后預后的危險因素，繪制Kaplan-Meier 生存曲線發(fā)現(xiàn)，術前小細胞性貧血術后中位生存時間最短，其次為術前正常細胞性貧血，與上述國內外研究結論均相似，再次證實術前貧血狀態(tài)與結直腸癌患者根治術后生存率相關，且不同貧血類型患者術后預后存在差異，小細胞型貧血患者的生存率低于正常細胞貧血患者。分析原因可能在于：（1）紅細胞在體內的主要職責在于輸送氧氣，而貧血會造成血容量減少，會進一步降低紅細胞數(shù)量，誘發(fā)腫瘤細胞缺氧，而缺氧會增強腫瘤細胞侵襲性，促進腫瘤新生血管生成，導致腫瘤更易出現(xiàn)轉移或浸潤，從而造成腫瘤患者預后不良[17-18]；（2）組織缺氧會造成葡萄糖代謝停止，抑制乳酸向丙酮酸轉化，同時會促進組織釋放前列腺素、NO 等其他血管活性物質，導致乳酸積累，致使缺氧組織細胞外呈酸性環(huán)境，有利于不受限制的腫瘤增長[19]；（3）Tokunaga 等[20]研究分析術前貧血亞型與結直腸癌不良預后關系發(fā)現(xiàn)，術前貧血尤其是合并小細胞性貧血更易增加結直腸癌術后不良預后的發(fā)生風險，與本研究結論相似。本研究中的小細胞性貧血為小細胞低色素性貧血，此類型貧血多包含鐵粒幼細胞性貧血、缺鐵性貧血，常因鐵缺乏或鐵利用障礙所致。而鐵元素參與了細胞色素氧化酶、肌紅蛋白、血紅蛋白與過氧化物酶等合成，腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程時多半含鐵酶會在肝細胞內迅速增殖，增加鐵利用。同時，缺鐵或鐵利用障礙時往往會出現(xiàn)吞噬細胞殺傷能力減弱、免疫功能降低的現(xiàn)象，從而導致機體抗癌能力隨之減低，故推測鐵可能間接促進細胞凋亡[21-22]。

綜上所述，術前貧血類型與結直腸癌患者腫瘤部位、腫瘤直徑、TNM 分期等病理特征及術后生存時間相關，其中術前小細胞性貧血患者的生存率最低。但本研究尚存在樣本量低、術后隨訪時間短等不足，尤其是小細胞性貧血3 a 內僅收集到18 例，致使數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，故后期需擴大樣本量、延長病例收集時間與隨訪時間，作進一步的探討。