王好玉，何 茜，趙 波，和仕珍，劉 晨，王 鵬

（云南大學附屬醫(yī)院/云南省第二人民醫(yī)院/云南省眼科醫(yī)院放射科，云南 昆明 650021）

垂體腺瘤（Pituitary adenomas）是鞍區(qū)最常見的腫瘤，起源于垂體前葉細胞，是中樞神經系統(tǒng)第三常見的腫瘤，約占中樞神經系統(tǒng)腫瘤的15%[1]，患病率約為14.4%～22.5%[2]。由于鞍區(qū)解剖復雜且位置特殊，病變向上生長可直接壓迫或者破壞前視路，以至于患者出現(xiàn)不同程度的視野缺損、視力下降等臨床癥狀，典型者表現(xiàn)為雙側顳側視野偏盲[3-4]。目前手術治療是垂體腺瘤患者改善視力的首選治療方法，絕大多數(shù)患者術后視力可得到不同程度的恢復[5-6]；但部分患者由于腫瘤長時間壓迫可導致失明，即使術后視力也難以恢復。因此，定量評估垂體腺瘤患者視覺通路微觀結構的損傷對于神經外科醫(yī)師至關重要，有助于指導治療方案的制定以及視覺功能預后的評估。

磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能夠非侵入性檢測活體內水分子的擴散特性，還原白質纖維束的走行方向和白質結構內水分子擴散的定量信息，提供腦白質微觀組織學結構特征，幫助人們無創(chuàng)地了解疾病狀態(tài)下白質纖維束微觀結構的變化[7-8]。既往研究利用DTI 和擴散頻譜成像（diffusion spectrum imaging，DSI）發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者前視路微觀結構的完整性發(fā)生了損傷[9-10]。但目前的研究主要集中在垂體腺瘤患者前視路微觀結構的變化，后視路甚至全腦白質纖維束微觀結構完整性的研究較少。研究垂體腺瘤患者前視路結構受壓后全腦白質纖維束結構完整性改變可以幫助理解整個視覺通路白質結構的變化，以期能夠通過DTI 技術定量評估垂體腺瘤患者視覺通路的損傷程度。本研究采用DTI 基于纖維束的空間統(tǒng)計（tract-based spatial statistics，TBSS）分析對垂體腺瘤患者全腦的白質纖維束進行研究，探討垂體腺瘤患者前視路結構受壓后白質纖維束微觀結構的的變化及其意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入2020 年10 月至2021 年12 月在云南大學附屬醫(yī)院神經外科就診并經病理證實的垂體腺瘤患者25 例為研究組。納入標準[9-10]：（1）MRI檢查發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)腫瘤壓迫視交叉；（2）合并視覺功能損傷；（3）經病理證實鞍區(qū)腫瘤為垂體腺瘤；（4）常規(guī)MRI 檢查提示顱內未見鞍區(qū)以外其他部位的異常信號灶；（5）無MRI 掃描禁忌；（6）右利手。排除標準:（1）合并有其它可能導致視力、視野改變的疾病，如青光眼、白內障等；（2）因垂體腺瘤接受過放療或手術治療；（3）患有影響腦白質的慢性疾病，如高血壓、糖尿病等；（4）既往患過或現(xiàn)在患有精神及神經系統(tǒng)疾病。所有受試者均在本院眼科檢查室完成視力及視野檢查，得到評價視功能的指標：加權視野指數(shù)（visual field index，VFI）、平均缺損（Mean deviation）、模式偏差缺損（patten standard deviation，PSD）。

同期招募了25 例年齡、性別匹配且視力正常的健康志愿者為對照組。納入標準[9-10]：（1）視覺功能正常，無影響視力、視野的疾?。唬?）無磁共振掃描禁忌；（3）右利手。排除標準：（1）患有影響腦白質的慢性疾病，如高血壓、糖尿病等；（2）既往患過或現(xiàn)在患有精神及神經系統(tǒng)疾??；（3）常規(guī)磁共振檢查提示顱內有異常信號灶。

本研究經云南大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準通過（20180743），并獲得每位受試者的知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI 數(shù)據(jù)采集所有受試者均使用本院Philips Ingnia3.0T 磁共振掃描儀搭配32 通道頭部線圈進行MRI 數(shù)據(jù)采集。掃描時受試者呈仰臥位，平臥于掃描床，下頜內收，避免頭部過度后仰，使用磁共振專用填充泡沫及耳塞固定受試者頭部。囑受檢者在檢查過程中保持清醒并閉眼，盡量避免頭部運動。掃描序列如下：

（1）DTI 圖像采集：采用平面回波成像序列做頭部橫軸位圖像采集，掃描以前聯(lián)合-后聯(lián)合線為基準，掃描參數(shù)具體如下：重復時間（repetition time，TR）=10 000 ms，回波時間（echo time，TE）=94 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）=256 mm×256 mm，矩陣=228×227，層厚=2 mm，層間距=0，層數(shù)為84 層；彌散敏感梯度方向數(shù)為32 個，即 b=1 000 s/mm2采集32 個彌散梯度方向，外加b=0采集1 個梯度方向。

（2）其他序列包括臨床常規(guī)T1WI、T2WI、Flair 顱腦軸位MRI 掃描，以除外器質性顱腦異常。

1.2.2 視交叉受壓抬高的程度為了量化垂體腺瘤引起的視交叉受壓抬高的程度，同時避免腫瘤生長方式及個體差異帶來的影響，筆者參照Frisén等[11]的研究以個體間形狀和位置相對固定的解剖結構為參照評估視交叉受壓抬升的高度，即以嗅球-腦橋高度（bulbo-pontine height，BP-height）來定量評估視交叉受壓抬高的程度。BP-height 值要求在T1WI 矢狀位圖像進行測量，測量時以嗅球、腦橋頂部的連線為參照基線，測量視交叉至該參照基線的垂直距離即為BP-height 值，測量的示意圖，見圖1。

圖1 嗅球-腦橋高度（BP-height）測量示意圖Fig.1 BP-height measurement diagram

1.2.3 MRI 數(shù)據(jù)分析首先將掃描得到的原始數(shù)據(jù)利用功能磁共振數(shù)據(jù)處理軟件庫（FMRIB software library，F(xiàn)SL）進行數(shù)據(jù)的預處理，主要步驟如下：（1）數(shù)據(jù)格式轉換；（2）數(shù)據(jù)質量檢查；（3）頭動渦流及梯度方向矯正；（4）生成腦模板；（5）獲取DTI 擴散張量圖。

再利用FSL 進行TBSS 分析，主要步驟如下：（1）利用FMRIB58_FA 模板通過非線性配準將個體空間轉換成MNI 的標準空間；（2）利用所有配準到MNI 標準空間的FA 圖構建平均的FA 圖及白質骨架；（3）將所有受試者配準后的FA 圖投射到平均纖維骨架圖像上；（4）對骨架化后的數(shù)據(jù)進行體素水平的置換檢驗，置換次數(shù)為5 000 次，統(tǒng)計結果經無閾值聚類強化（threshold free cluster enhancement，TFCE）進行多重比較矯正，最終白質纖維束簇的大小≥50 個體素，P＜ 0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義；（5）具有統(tǒng)計學意義的體素參照“JHU White-Matter Tractography Atlas”（約翰霍普金斯大學人類白質纖維束圖譜）獲得所屬白質纖維束的位置信息；（6）將差異的腦區(qū)的FA 值從每個受試者中提取出來。

1.3 統(tǒng)計學處理

利用SPSS22.0 軟件對研究組及對照組組間人口學數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析：年齡采用獨立樣本t檢驗，性別采用卡方檢驗。將差異腦區(qū)的FA 值與臨床指標（視野缺損程度、視交叉受壓抬高程度）的相關性進行分析；正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Pearson相關，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Spearman 相關。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

研究組及對照組的臨床資料比較，2 組間的年齡、性別匹配良好，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.674、0.564，均P＞ 0.05），見表1。

表1 研究組與對照組臨床資料Tab.1 Clinical data of both study and control group

2.2 研究組視野檢查結果及BP-height 值

視野檢查中因部分病人視力幾近喪失，觀察不到視野分析儀提供的亮點導致該眼視檢查假陰性率為N/A，不滿足視野檢查結果可靠的前提，故而未納入統(tǒng)計分析，最終納入左、右眼各14 例，見表2。

表2 研究組視野檢查結果及BP-height 值Tab.2 Perimetry results and BP-height for study group

2.3 研究組腦白質微觀結構的改變

與對照組相比，垂體腺瘤患者雙側視放射、下額枕束白質纖維束的FA 值明顯降低，差異白質纖維束簇的詳細信息見表3，圖2。

表3 研究組與對照組FA 值存在差異的白質纖維束簇Tab.3 White matter fiber clusters with different FA values between two groups

圖2 研究組與對照組基于TBSS 全腦FA 值比較的結果Fig.2 Comparison of FA values of whole brain of the study group and the control group based on TBSS

2.4 FA 值與臨床指標的相關性分析

（1）Cluster1-3，即雙側視放射與下額枕束白質纖維束平均FA 值與BP-height 值呈負相關（P＜0.05）；

（2）Cluster2、3，即左側視放射與下額枕束平均FA 值與左側Mean Deviation 值、VFI 值呈正相關（均P＜ 0.05），與PSD 值和呈負相關（P＜ 0.05）；

（3）Cluster1，即右側視放射與下額枕束平均FA 值與右側Mean Deviation 值、PSD 值和VFI 值未見相關性（P＞0.05）；見表4，圖3。

表4 2 組間存在差異的白質纖維束簇的FA 值與臨床指標之間的相關性分析Tab.4 Correlation analysis of clusters showing significant differences in FA between two groups and clinical index

圖3 2 組間存在差異的白質纖維束簇的FA 值與臨床指標之間的相關性分析Fig.3 Correlation analysis of clusters showing significant differences in FA between two groups and clinical index

3 討論

本研究通過TBSS 檢測發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者前視路結構受壓后腦白質的FA 值發(fā)生了降低，主要集中在雙側視放射及下額枕束。這提示雖然伴有視覺功能障礙的垂體腺瘤患者直接受損的是前視路但后視路的腦白質亦發(fā)生了損傷，甚至影響了其他與視覺形成相關的白質纖維束。更重要的是腦白質微觀結構的變化與視覺功能評價指標及視交叉受壓的程度相關，這表明DTI 有望成為垂體腺瘤患者視覺功能損傷的定量評價技術。

3.1 垂體腺瘤患者腦白質微結構變化及其意義

本研究發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者雙側視放射的FA值減低。FA 描述的是大腦中水分子在各個方向的擴散與總體擴散的比值，反映了神經纖維結構完整性和細胞排列一致性，是反映腦白質微觀結構變化的綜合指標[12-14]。既往研究發(fā)現(xiàn)[15-16]前視路病變對患者視覺通路的影響不僅僅局限于前視路，往往會間接導致患者整個視覺傳導通路的結構和功能發(fā)生改變。研究學者提出[17-18]前視路病變導致后視路損傷的機制可能是由于跨突觸變性所引起的。對于垂體腺瘤患者，通過功能磁共振成像及結構像研究發(fā)現(xiàn)患者初級視覺皮層的厚度變薄，功能活動性發(fā)生了異常[19-22]。Phal 等[23]通過概率性纖維追蹤技術證實垂體腺瘤患者除了視束的微觀結構損傷外，雙側視放射白質纖維束完整性也發(fā)生了損傷，F(xiàn)A 值明顯減低。張權等[24]利用DTI 技術通過基于ROI 的分析方法也發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者雙側視放射白質纖維束的FA 值明顯減低，提示垂體腺瘤患者前視路結構受壓后，后視路結構的完整性也發(fā)生了損傷。本研究利用TBSS的分析方法獲得了與既往研究一致的結果，但腦白質FA 值減低的病理基礎還需要更多的研究來探討。

除雙側視放射的FA 值減低外，本研究利用TBSS 的分析方法還發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者雙側下額枕束的FA 值減低。而下額枕束是連接額葉和枕葉的白質纖維束，與下縱束、鉤束等有溝通，參與了腦內多種功能信號的傳導[25]，并輔助視覺信息傳遞至額葉高級皮層，參與視覺相關的高級心理活動形成[26]。上述區(qū)域腦白質FA 值減低在弱視、青光眼中均有報道[27-28]。因既往對垂體腺瘤患者的研究多采用的基于ROI 的分析方法，是根據(jù)先驗知識假設垂體腺瘤患者雙側視放射白質纖維束發(fā)生了損傷，因而只針對雙側視放射進行研究，未關注到全腦白質纖維束的變化。然而TBSS 是1 種以“骨架化思想”為核心的DTI 數(shù)據(jù)處理方式，不需要先驗的假設，以自動的方式進行體素的一一對比分析，可以發(fā)現(xiàn)先驗知識外的異常情況。這一研究結論也提示垂體腺瘤患者白質結構的損傷可能并不局限于視覺相關的腦區(qū)，還可能伴隨有其他腦區(qū)白質結構的改變，腦白質的結構網(wǎng)絡可能也發(fā)生了變化，而這有待于日后運用基于腦網(wǎng)絡的方法進行進一步的深入研究。

3.2 垂體腺瘤患者腦白質微結構的改變與臨床指標的相關性

筆者通過研究發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者左側視放射及下額枕束的FA 值與平均缺損、模式偏差缺損、加權視野指數(shù)值均存在相關性；而右側視放射及下額枕束的FA 值與這些臨床指標未見明確相關。這可能是由于本研究入組的部分患者腫瘤較大且病程較長，腫瘤呈偏側性生長，就診時已有患眼出現(xiàn)了失明，導致結果可靠的視野檢查較少，因樣本量較少產生的偏倚。既往研究通過確定性纖維追蹤技術發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者雙側視放射存在損傷，視放射的FA 值、MD 值與平均缺損、模式偏差缺損沒有明顯相關性[19]。筆者猜測這種相關性的差異性可能是由于視放射白質纖維束的損傷是由跨突觸變性間接引起，且兩種分析方法的原理存在差異。而這有待于加大樣本量進行更深入的研究。

3.3 局限性

本研究存在一些不足之處：首先，樣本量較少，部分腫瘤存在偏側性生長的特點，可能會導致結果產生一定的偏倚，有待于加大樣本量后進行進一步的研究。其次僅對單一的FA 值進行了分析，而單一的指標難以全面反映白質纖維束微觀結構的變化，因此后續(xù)分析還需要結合MD、AD、RD 等DTI 定量參數(shù)并結合腦網(wǎng)絡分析的方法對垂體腺瘤患者白質結構的改變進行更深入的研究。