羅洪濤

作者單位：644000 四川省宜賓市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是指腦底部或腦表面的病變血管破裂,血液流入蛛網(wǎng)膜下腔引起的綜合征[1]。引起SAH的原因包括:顱內(nèi)動脈瘤、腦血管畸形及腦底異常血管網(wǎng)病等。其中顱內(nèi)動脈瘤破裂出血占50%～85%,稱動脈瘤性SAH(aSAH),好發(fā)于腦底動脈環(huán)的大動脈分支處,以老年人多見[2]。隨著我國人口老齡化,到2020年底,60歲以上老年人口達2.64億,占總?cè)丝诘?8.70%,而老年人動脈內(nèi)膜增生,血管硬化,腦代償能力下降,使得以腦血栓、高血壓腦出血及顱內(nèi)動脈瘤為主的腦血管病成為老年人的高發(fā)疾病,加之患者常合并心肺肝腎等基礎疾病,老年腦血管病患者的病死率和致殘率均居高不下[3]。aSAH可造成腦血管痙攣(CVS)、腦梗死、腦水腫及腦積水等病理性改變,病死率可達27%～44%,嚴重威脅老年患者健康與生命安全[4]。介入栓塞治療具有安全、微創(chuàng)的特點,近年來成為老年顱內(nèi)動脈瘤的主要治療方式之一。但因介入栓塞術中有導絲、導管、支架等異物的置入,術后可能誘發(fā)CVS,據(jù)統(tǒng)計,顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療后CVS發(fā)生率高達30%～35%,成為最常見的術后并發(fā)癥之一[5]。CVS導致的繼發(fā)性腦梗死,更是對患者的預后造成不良影響。尼莫地平為高效的第二代二氫砒啶類Ca2+通道拮抗劑,主要通過擴張腦循環(huán)遠端的小動脈和細小動脈的血管平滑肌細胞發(fā)揮擴血管作用,已成為防治CVS的一線藥物[6]。但臨床實際應用中,尼莫地平的效果有限,其存在較多不良反應。鹽酸法舒地爾是新型的Rho激酶抑制劑,可選擇性擴張痙攣的血管,改善心、腦缺血及灌注,并減輕受累腦細胞組織的炎性反應[7]。本研究觀察鹽酸法舒地爾聯(lián)合尼莫地平用于老年SAH術后CVS的防治效果,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月—2021年10月宜賓市第一人民醫(yī)院收治的老年SAH患者80例,采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,各40例。觀察組男26例,女14例;年齡61～74(67.95±11.18)歲;病程1～24(10.93±5.92)h;Hunt-Hess分級:Ⅰ級13例,Ⅱ級22例,Ⅲ級5例。對照組男24例,女16例;年齡62～71(68.07±11.21)歲;病程1～23(11.04±6.03)h;Hunt-Hess分級:Ⅰ級15例,Ⅱ級21例,Ⅲ級4例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會核準,患者及家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 納入標準:年齡>60歲;經(jīng)頭顱CT血管造影、MRI血管造影或數(shù)字減影血管造影(DSA)確診為顱內(nèi)腦動脈瘤破裂出血;動脈瘤為單發(fā)且首次發(fā)病;患者行顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)介入栓塞術且動脈瘤破裂至手術時間<48 h;術后14 d內(nèi)出現(xiàn)CVS,符合《腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識》[8]中CVS的診斷標準。排除標準:因腦出血、腦血管畸形、外傷等其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性SAH者;因顱內(nèi)血腫、腦積水、電解質(zhì)紊亂等其他原因引起的CVS;既往有腦卒中、SAH、腦血管畸形等神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史者;合并基礎代謝性疾病、精神疾病、重要器官功能不全、嚴重全身感染、凝血功能障礙等患者。

1.3 治療方法 入院后2組患者均行血管內(nèi)介入栓塞術,術后常規(guī)治療:防治腦水腫,改善腦循環(huán),保護神經(jīng),維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡及止血等。在此基礎上,對照組予尼莫地平注射液(山東新華制藥股份有限公司生產(chǎn))25 mg靜脈泵注,泵注速度0.5 μg·kg-1·min-1,每天1次。觀察組在對照組基礎上加用鹽酸法舒地爾注射液(Asahi Kasei Pharma Corporation,Nagoya Pharmaceuticals Plant生產(chǎn))30 mg混合0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,輸注時間30 min,每天2次。2組均治療2周。

1.4 觀察指標與方法 比較2組治療效果,治療前后腦血流動力學指標[雙側(cè)大腦中動脈(MCA)與大腦后動脈(PCA)平均血流速度]、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、腦神經(jīng)細胞因子[EF手型鈣結(jié)合蛋白(S100B)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)]、炎性因子[細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、白介素-6(IL-6)及血清核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)]水平及不良反應。采用超聲多普勒掃描儀檢測患者雙側(cè)MCA與PCA平均血流速度。采用NIHSS評價患者神經(jīng)功能缺損情況,包括:意識、凝視、視野、面癱、上下肢運動、肢體共濟失調(diào)、感覺、語言、構音障礙及忽視等,分值0～42分,得分越高神經(jīng)功能缺損越嚴重。采集患者空腹外周靜脈血2 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者腦神經(jīng)細胞因子與炎性因子。

1.5 療效判定標準 (1)顯效:治療后患者癥狀、體征明顯改善,腦血流恢復正常,神經(jīng)功能明顯改善;(2)有效:治療后患者癥狀及體征部分緩解,腦血流及神經(jīng)功能有一定改善;(3)無效:治療后患者癥狀及體征無明顯好轉(zhuǎn)甚至惡化,腦血流及神經(jīng)功能未改善甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為90.00%,高于對照組的67.50%(χ2=6.050,P=0.014),見表1。

表1 對照組與觀察組治療效果比較 [例(%)]

2.2 腦血流動力學指標及神經(jīng)功能評分比較 治療前,2組患者MCA與PCA平均血流速度及NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2周后,2組MCA及PCA平均血流速度均較治療前增加,NIHSS評分下降,且觀察組增加或下降的程度大于對照組(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后腦血流動力學指標及神經(jīng)功能評分比較

2.3 神經(jīng)細胞因子比較 治療前,2組患者S100B、NSE、BDNF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2周后,2組S100B、NSE水平均較治療前降低,BDNF水平較治療前升高,且觀察組降低或升高的程度大于對照組(P均<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后神經(jīng)細胞因子比較

2.4 炎性因子比較 治療前,2組患者IL-6、ICAM-1、NF-κB水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2周后,2組IL-6、ICAM-1、NF-κB水平均較治療前下降,且觀察組低于對照組(P均<0.01),見表4。

表4 對照組與觀察組治療前后炎性因子比較

2.5 不良反應比較 觀察組與對照組不良反應總發(fā)生率(5.00% vs.7.50%)比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.213,P=0.644),見表5。

表5 對照組與觀察組不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

SAH是常見的神經(jīng)科疾病,對老年患者來說,顱內(nèi)動脈瘤破裂是其主要原因。研究證實,年齡與SAH不良預后有關,老年患者存在不同程度的腦萎縮,蛛網(wǎng)膜下腔的容積增大,因此往往老年患者較年輕患者出血量多,加之老年患者對腦損傷和并發(fā)癥的耐受力較差,老年患者發(fā)生不良預后的風險大大增加[9]。研究認為,SAH會釋放大量組胺、5-羥色胺等血管活性物質(zhì),刺激腦部血管和腦膜,通常在出血后1～2周發(fā)生CVS[10]。單支甚至多支顱底動脈血管壁平滑肌出現(xiàn)持續(xù)性收縮,血流障礙,引起腦局部缺血缺氧,甚至出現(xiàn)腦梗死,經(jīng)過治療仍有部分患者死亡,幸存者也可能存在癱瘓、神經(jīng)功能缺損、認知功能障礙及永久性腦損傷,從而導致患者殘疾[11]。近年來,針對顱內(nèi)動脈瘤的血管內(nèi)介入手術技術已逐漸發(fā)展成熟,由于其微創(chuàng)、手術時間短、康復快而成為老年患者的首選手術方式。但術后3～7 d患者可能出現(xiàn)CVS,CVS的發(fā)生機制尚未完全明確,其發(fā)病可能與手術中異物刺激、血液對血管的化學性刺激、血腫的機械性壓迫有關,此外,一氧化氮、內(nèi)皮素及炎性因子也可能通過不同途徑參與并促使CVS發(fā)生及發(fā)展[12]。

尼莫地平是一種雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑,對外周血管作用較小,易通過血腦屏障,選擇性與神經(jīng)元Ca2+通道受體相結(jié)合,靶向性作用于腦血管平滑肌,抑制平滑肌細胞膜內(nèi)的Ca2+內(nèi)流,拮抗5-羥色胺、血栓素A2、花生四烯酸等血管活性物質(zhì)釋放,從而解除痙攣,增加腦血流量,緩解CVS癥狀,改善神經(jīng)功能[13]。但臨床實踐中發(fā)現(xiàn),尼莫地平長期使用不良反應較多,且患者遠期預后的效果不理想,病死率和致殘率仍較高。

鹽酸法舒地爾是一種具有廣泛藥理作用的新型Rho激酶抑制劑,它主要通過抑制Rho激酶而減輕其對蛋白激酶C和肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶活性的干擾,抑制蛋白質(zhì)輕鏈的磷酸化過程,降低血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+的敏化效應,從而松弛血管平滑肌,改善腦血管痙攣及善腦組織微循環(huán)[14]。另外,研究證實,鹽酸法舒地爾還可增加內(nèi)皮型NO合酶的表達,促進NO生成,減輕神經(jīng)元組織繼發(fā)性損傷;還可抑制炎性遞質(zhì)的生成及炎性細胞的浸潤進程,從而有效抑制神經(jīng)細胞凋亡[15]。閆芳等[16]研究表明,法舒地爾與尼莫地平比較,能更有效預防和改善SAH引起的CVS,有利于改善老年SAH的臨床預后及生活質(zhì)量,不良反應小。黃振山等[17]對動脈瘤栓塞術后CVS的患者在使用尼莫地平的基礎上聯(lián)合法舒地爾治療,發(fā)現(xiàn)患者腦血流狀態(tài)得以有效改善,神經(jīng)功能恢復更好,腦梗死發(fā)生率更低。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組MCA及PCA平均血流速度高于對照組,NIHSS評分低于對照;觀察組S100B、NSE水平低于對照組,BDNF水平高于對照組;觀察組IL-6、ICAM-1、NF-κB水平低于對照組。提示對老年SAH術后出現(xiàn)CVS的患者使用鹽酸法舒地爾聯(lián)合尼莫地平,可明顯加快MCA、PCA的平均血流速度,促進神經(jīng)功能恢復。NSE、S100B、BDNF是與神經(jīng)細胞生長、損傷和修復相關的蛋白,可在一定程度反映神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度,鹽酸法舒地爾聯(lián)合尼莫地平可明顯降低NSE、S100B、BDNF水平,減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷。研究還證實,炎性反應參與了CVS的發(fā)生發(fā)展,ICAM-1是黏附分子中免疫球蛋白超家族中的成員,被證明是CVS啟動階段重要的炎性遞質(zhì);NF-κB參與細胞的炎性反應、免疫應答,激活趨化因子、炎性因子、黏附分子等的表達;IL-6是活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的淋巴因子,廣泛參與炎性反應的發(fā)展過程[18]。鹽酸法舒地爾聯(lián)合尼莫地平可進一步降低炎性反應程度。

綜上所述,鹽酸法舒地爾聯(lián)合尼莫地平用于老年SAH術后CVS防治的效果肯定,可明顯加快患者腦動脈血流速度,改善神經(jīng)功能,減輕神經(jīng)損傷并降低炎性反應程度,且安全性高,值得臨床推廣應用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。