劉全義

患者,男,55歲,身高165 cm,體質(zhì)量75 kg,體表面積1.88 m2,KPS評(píng)分80分,NRS評(píng)分4分;2018年3月主因腰酸不適,行腹部B型超聲見右腎占位,腹部CT示:右腎下極占位,腎癌可能,考慮乳頭狀癌;腎門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié);肝血管瘤。2018年3月23日行“腹腔鏡下右腎癌根治術(shù)”,術(shù)后病理提示:右腎集合管癌,累及被膜下;輸尿管殘端(-),腎門血管及腎周脂肪未見特殊,腎門(0/4)淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌;免疫組化:CD10(-);PAX-8(+);34βE12,CK19,CK7(-);P63(-); CK20(-);CD117(-);EMA(+);Vim(+);ki67(+)10%;P504s(+);E-Cad(+);TFE3(-);術(shù)后行化療(具體不詳)。2018年12月患者出現(xiàn)左胸、左背部疼痛,行PET/CT提示:T7～9椎體及附件,左側(cè)第7～9肋骨,右側(cè)坐骨見FDG代謝異常增高,部分為溶骨性骨破壞,右肺中葉內(nèi)側(cè)段見小結(jié)節(jié),FDG代謝增高,左側(cè)臟壁層胸膜間見結(jié)節(jié)影,FDG代謝增高,以上均考慮轉(zhuǎn)移可能性大;左側(cè)膈腳后見飽滿淋巴結(jié),FDG代謝增高,考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大,經(jīng)病情評(píng)估為疾病進(jìn)展;2018年12月起給予索拉非尼(多吉美)400 mg,口服,每天2次,無特殊不適;2019年2月12日患者左胸部、背部疼痛且逐漸加重,予以行胸腰椎放療并調(diào)整靶向藥物為培唑帕尼800 mg,口服,每天1次,同時(shí)予氨酚曲馬多1片,口服,每天2次,聯(lián)合加巴噴丁片0.6 g,口服,每天2次鎮(zhèn)痛治療,服用后出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適,經(jīng)予昂丹司瓊片4 mg,口服,每天1次止吐治療后緩解;無其他特殊狀況。2020年9月11日常規(guī)復(fù)查胸部CT、胸椎MRI、盆腔及中腹部MRI提示患者雙肺病灶及左側(cè)淋巴結(jié)較前增大,左側(cè)胸腔積液較前增多;2020年9月23日查甲狀腺功能:促甲狀腺激素6.02 μIU/ml↑,甲狀旁腺激素7.83 pmol/L,甲狀腺球蛋白0.04 ng/ml↓,Anti-TG 427 IU/ml↑。甲狀腺彩超示:甲狀腺腺體回聲增粗增強(qiáng),血流稍增多;左下肢疼痛明顯,咳嗽較前增多,經(jīng)病情評(píng)估為疾病進(jìn)展。2020年9月29日給予左、右髖部姑息性放療后疼痛緩解;放療中因口腔潰瘍停用培唑帕尼靶向藥物治療;經(jīng)患者及家屬知情同意,排除禁忌證后,于2020年11月5日起行信迪利單抗200 mg,每天1次,靜脈滴注,第1天予阿昔替尼5 mg,口服,每天2次,3周1次聯(lián)合治療,治療后患者血壓逐漸升高,最高至170/120 mmHg,口服苯磺酸氨氯地平片5 mg,每天2次血壓控制可。2020年12月23日查游離甲狀腺素11.8 pmol/L↓,促甲狀腺激素32.4 μIU/ml↑,無明顯臨床癥狀;患者按期返院治療、復(fù)查(甲狀腺各項(xiàng)指標(biāo)見表1);2021年5月18日患者主訴“近3月來感乏力、體質(zhì)量增加,聲音嘶啞并癥狀逐漸加重”,自2020年11月起信迪利單抗+阿昔替尼治療至今,結(jié)合患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、癥狀體征診斷為:右腎癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(肺、骨、胸、腰椎多處轉(zhuǎn)移),高血壓3級(jí)極高危,甲狀腺功能減退癥,高脂血癥(高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥);患者甲狀腺功能減退及癥狀體征重,經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后考慮因信迪利單抗+阿昔替尼致甲狀腺功能減退決定給予左甲狀腺素鈉片25 μg,口服,每天1次,2～4周后增加至50 μg,口服,每天1次,叮囑其按時(shí)規(guī)律服藥,定期復(fù)查甲狀腺功能,低鹽低脂飲食。

表1 患者甲狀腺激素相關(guān)指標(biāo)情況

討 論成人惡性腫瘤患者中腎癌占2%～3%,1/4可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,經(jīng)根治手術(shù)治療后約30%仍可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且對(duì)傳統(tǒng)放化療不敏感預(yù)后較差[1-2]。靶向藥物開啟晚期轉(zhuǎn)移性腎癌治療的新篇章,如高選擇性血管表皮生長(zhǎng)因子及受體(VEGF/VEGFR)抑制劑阿昔替尼,通過抑制腫瘤血管形成和誘導(dǎo)細(xì)胞周期的直接毒性產(chǎn)生抗腫瘤作用,顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期,提高疾病緩解率[3]。與多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑相比(如索拉非尼)具有親和力高、特異性強(qiáng)、療效可靠、患者依從性好的特點(diǎn)[4-5]。其于2015年在國(guó)內(nèi)獲批用于一線治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性腎癌患者。信迪利單抗是我國(guó)自主研發(fā)的單克隆抗體,自上市以來廣泛用于臨床,已有研究表明,在轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療中與舒尼替尼單藥相比,阿昔替尼與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合治療,無進(jìn)展生存期和疾病緩解率明顯提高,但可導(dǎo)致高血壓、甲狀腺功能障礙等不良反應(yīng)[6-7]。因此,免疫制劑聯(lián)合靶向藥物成為晚期腎癌患者新治療決策的同時(shí)需高度重視用藥安全性并積極防治,提高患者依從性。針對(duì)甲狀腺減退不良反應(yīng)的分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析如下。

免疫抑制在臨床中廣泛使用,甲狀腺功能減退是最常見的內(nèi)分泌毒性,不同免疫抑制發(fā)生率不同,PD-1聯(lián)合CTLA-4治療組高于PD-1單藥治療,PD-1高于PD-L1抑制劑[8-9]。而PD-1相關(guān)性甲減發(fā)生率約為5.9%[10]。一項(xiàng)關(guān)于晚期腎細(xì)胞癌患者Avelumab聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼單藥治療的報(bào)道中,3級(jí)以上不良反應(yīng)中聯(lián)合組為高血壓、聲音嘶啞、甲狀腺功能減退,而單藥組則為高血壓、骨髓抑制和惡心[7]。信迪利單抗治療霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究中免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率為54%,主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退癥(20%),促甲狀腺激素水平升高(17%)和游離甲狀腺素水平降低(11%)[11]。阿昔替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期試驗(yàn)中,均有高血壓、疲勞、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)的報(bào)告[5,12]。且有文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺功能低下是阿昔替尼常見不良反應(yīng),發(fā)生率約為32%[13]。

該患者使用培唑帕尼后,使用信迪利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療前促甲狀腺激素升高,考慮既往有甲狀腺功能損傷的可能,為亞臨床甲狀腺功能減退無需藥物治療;2021年1月25日起免疫聯(lián)合靶向治療4周期,甲狀腺功能提示:促甲狀腺激素30.4 μIU/ml,較前升高5倍,且2021年4、5月間患者短期內(nèi)促甲狀腺激素升高顯著,不能排除藥物治療相關(guān)的甲狀腺功能減退的可能;查閱藥品說明書信迪利單抗及阿昔替尼均有甲狀腺功能不全和甲狀腺功能減退的情況,患者于2019年2月起服用氨酚曲馬多聯(lián)合加巴噴丁鎮(zhèn)痛治療,用藥時(shí)間較長(zhǎng)排除甲狀腺減退可能;患者使用苯磺酸氨氯地平片降壓,但藥物說明書均未提及甲狀腺功能減退癥,且尚未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,暫不考慮。排除垂體腫瘤、甲狀腺發(fā)育異常、手術(shù)及相關(guān)藥物因素,根據(jù)我國(guó)藥品不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn),綜合分析信迪利單抗、阿昔替尼引起甲狀腺功能減退的因果關(guān)系為“很可能”。

信迪利單抗引起甲狀腺功能異常的機(jī)制尚未清楚。免疫抑制劑通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)激活T細(xì)胞功能,誘導(dǎo)免疫耐受殺滅腫瘤細(xì)胞,但過度激活的免疫活性會(huì)破壞正常組織的抗原耐受性,攻擊正常組織系統(tǒng),導(dǎo)致免疫相關(guān)性不良反應(yīng)[14]。而過強(qiáng)的免疫活性激活細(xì)胞因子,導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征[15-16]。通過補(bǔ)體、體液免疫反應(yīng)等多途徑介導(dǎo)的全身炎性反應(yīng),引發(fā)免疫相關(guān)的甲狀腺損傷[17];其次甲狀腺組織PD-L1和PD-L2的表達(dá)特殊性,PD-1配體在甲狀腺中高表達(dá),使其更易受到T細(xì)胞的攻擊;有研究假設(shè)PD-1基因的多態(tài)性,特定基因的表達(dá)可增加甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[18];而阿昔替尼引起甲狀腺功能減退的病因及發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確,可能是阿昔替尼直接抑制VEGFR的結(jié)果,也可能其通過誘導(dǎo)或破壞甲狀腺炎,導(dǎo)致內(nèi)分泌器官功能障礙,或是自身免疫反應(yīng)[19-20];有研究認(rèn)為藥物本身干擾甲狀腺濾泡及濾泡細(xì)胞表皮生長(zhǎng)信號(hào)通路傳導(dǎo)而引起甲狀腺功能減退。該患者免疫聯(lián)合靶向治療前促甲狀腺激素水平升高,說明甲狀腺受到損傷。免疫聯(lián)合靶向治療后TPOAb、TgAb為陽性,提示甲狀腺自身抗體可能參與PD-1和VEGFR抑制劑引起的甲狀腺毒性的發(fā)生、發(fā)展。

根據(jù)《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[21],實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果促甲狀腺激素、甲狀腺過氧化物酶自身抗體、甲狀腺球蛋白抗體升高,游離甲狀腺素減低,患者有乏力、聲音嘶啞、體質(zhì)量增加,查體無甲狀腺腫大的癥狀體征,綜合以上甲狀腺功能減退癥診斷明確;根據(jù)中國(guó)臨床抗腫瘤學(xué)會(huì)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2021》[22]及常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.0.2版)阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療后導(dǎo)致的甲狀腺功能減退為2級(jí),應(yīng)繼續(xù)治療,患者有臨床癥狀,開始甲狀腺激素替代治療;每4～6周監(jiān)測(cè)促甲狀腺激素及游離甲狀腺素狀況;參照甲狀腺功能減退指南年齡>50歲左甲狀腺素鈉宜從小劑量開始(每天25～50 μg),治療需要個(gè)體化;患者病情、年齡、體質(zhì)量及心臟功能狀態(tài)決定L-T4起始治療劑量和達(dá)到完全替代劑量所需的時(shí)間,因此臨床藥師建議口服左甲狀腺素鈉25 μg,每天1次替代治療;每1～2周復(fù)查甲狀腺功能,根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥劑量,每次增加25 μg,直至達(dá)到治療目標(biāo)。此外臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育,告知患者左甲狀腺素鈉片于早餐前0.5～1 h空腹服用,與其他藥物、食物分開服用;患者早晨需服用降壓藥物,如果不能與其他藥物間隔服用,睡前服用亦可獲得較好治療效果。甲狀腺激素不足可引起心率、心輸出量以及全身血管阻力改變,進(jìn)而造成心血管功能紊亂,是動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。故叮囑患者按醫(yī)囑規(guī)律服用,切忌自行增減劑量或停藥,進(jìn)食低脂、低鹽飲食,適量運(yùn)動(dòng),保持心情愉悅,按時(shí)復(fù)查。

綜上所述,靶向藥物用于腎癌療效確切,免疫藥物的發(fā)展為腎細(xì)胞癌的治療帶來新前景,國(guó)內(nèi)免疫抑制劑大量上市,臨床藥物可及;免疫聯(lián)合靶向治療為晚期腎癌患者開啟新的治療模式,改善臨床結(jié)局的同時(shí)應(yīng)重視藥物相關(guān)不良反應(yīng);甲狀腺功能減退缺乏典型的臨床癥狀,影響臨床的早期診斷與早期治療;所以醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)免疫抑制劑及阿昔替尼不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí),強(qiáng)化用藥前的基線檢測(cè)、評(píng)估、監(jiān)測(cè),警惕不良反應(yīng)的發(fā)生,多學(xué)科團(tuán)結(jié)合作早發(fā)現(xiàn)、積極處理不良反應(yīng),減輕患者因不良反應(yīng)帶來的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),減少嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。