王志妍,王超,馮麗娜

作者單位：024000 內(nèi)蒙古自治區(qū)赤峰市腫瘤醫(yī)院/赤峰學(xué)院第二附屬醫(yī)院

肺癌作為臨床常見、高發(fā)性惡性腫瘤疾病之一,其中85%左右為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。近年來,在環(huán)境污染問題加劇的影響下,肺癌臨床發(fā)病率呈高發(fā)性勢(shì)態(tài)。肺癌患者早期缺乏特異性癥狀表現(xiàn),多數(shù)群體在確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期,5年內(nèi)生存期較低?，F(xiàn)階段,對(duì)于晚期NSCLC患者臨床有明確的一線及二線治療方案,但針對(duì)既往二線及以上系統(tǒng)性化療失敗的患者而言,不同治療方案其臨床療效及安全性存在明顯差異。安羅替尼屬于多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶激動(dòng)劑,其可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)受體c-Kit激酶受體的激活,有效抑制血管生成,實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果[1]。既往研究調(diào)查發(fā)現(xiàn),安羅替尼用于難治性NSCLC患者三線治療中可延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期,且不良反應(yīng)小,安全可控?，F(xiàn)階段,在肺癌治療中抗血管生成藥物與免疫治療方案已獲批,調(diào)查發(fā)現(xiàn),該治療方案的抗腫瘤效果較標(biāo)準(zhǔn)化療更優(yōu)[2]。本研究觀察免疫治療聯(lián)合安羅替尼治療難治性晚期NSCLC患者的療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年1月—2021年12月赤峰市腫瘤醫(yī)院收治的難治性晚期NSCLC患者300例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組150例。觀察組男83例,女67例;年齡45～73(58.69±5.52)歲;腫瘤分期:Ⅲ期53例,Ⅳ期97例;吸煙史82例,無吸煙史68例;體質(zhì)量45～86(64.98±4.68)kg。對(duì)照組男80例,女70例;年齡43～75(57.56±5.33)歲;腫瘤分期:Ⅲ期46例,Ⅳ期104例;吸煙史79例,無吸煙史71例;體質(zhì)量46～87(65.85±4.33)kg。2組患者性別、年齡等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有患者或家屬均對(duì)研究?jī)?nèi)容知情且簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為晚期NSCLC(Ⅲb期、Ⅳ期);(2)經(jīng)一線、二線藥物多周期化療失敗;(3)預(yù)期生存周期超過6個(gè)月;(4)年齡18～78歲;(5)經(jīng)過基因型檢測(cè),ECFR或ALK陽(yáng)性患者已接受過相應(yīng)靶向治療;(6)患者凝血功能、心電圖、肝腎功能、血尿常規(guī)、甲狀腺功能、血脂等檢查結(jié)果均正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在認(rèn)知障礙、嚴(yán)重精神障礙的患者;(2)心肝腎功能器質(zhì)性障礙患者;(3)小細(xì)胞肺癌患者;(4)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)癥狀者;(5)重要血管受到侵犯可能引起大出血者;(6)非自愿參與者。

1.3 治療方法 對(duì)照組應(yīng)用鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))12 mg口服,每天1次,持續(xù)給藥2周,停藥1周,即3周為1個(gè)周期,治療3個(gè)周期。治療過程中定期復(fù)查血壓、血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖、血脂等指標(biāo),如患者持續(xù)出現(xiàn)Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)[根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCL-CTC)3.0評(píng)估]則延遲給藥,直至改善到Ⅱ級(jí)以下,下調(diào)1個(gè)劑量水平后持續(xù)給藥。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用免疫治療:帕博利珠單抗注射液[MSD Ireland(Carlow)生產(chǎn)]100 mg加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋成1～10 mg/ml靜脈滴注,固定用藥劑量,每3周1次,持續(xù)給藥3次。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)腫瘤相關(guān)因子:治療前后采集患者肘部靜脈血3 ml,抗凝處理,使用離心機(jī)離心10 min(轉(zhuǎn)速3 000 r/min)后保留血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腫瘤壞死因子-β1(TNF-β1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、金屬肽酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平。(2)免疫功能指標(biāo):治療前后采集患者空腹靜脈血,離心機(jī)離心后保留血清,采取全自動(dòng)化發(fā)光免疫分析儀,采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、自然殺傷細(xì)胞(NK)活性。(3)生存質(zhì)量:治療前后參考世界衛(wèi)生組織生命質(zhì)量測(cè)定量表(WHOQOL-BREF)評(píng)估患者生存質(zhì)量,涉及心理、生理、社會(huì)關(guān)系、環(huán)境、精神世界及獨(dú)立性6個(gè)功能模塊,分值與生活質(zhì)量呈正比。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR):治療后全部可見病灶均消失;部分緩解(PR):治療后全部目標(biāo)病灶直徑總和下降程度>30%;穩(wěn)定(SD):治療后全部目標(biāo)病灶直徑總和下降程度20%～30%;進(jìn)展(PD):治療后全部目標(biāo)病灶直徑總和下降程度<20%,出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 觀察組患者DCR為83.33%,高于對(duì)照組的74.00%(χ2=3.893,P=0.048),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 腫瘤相關(guān)因子水平比較 治療前,2組患者TNF-β1、VEGF、MMP2、TIMP-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)周期后,2組患者TNF-β1、VEGF、MMP2、TIMP-1均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組患者治療前后腫瘤相關(guān)因子水平比較

2.3 免疫功指標(biāo)比較 治療前,2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)周期后,2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均高于治療前,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.4 生存質(zhì)量評(píng)分比較 治療前,2組患者WHOQOL-BREF各維度評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)周期后,2組患者WHOQOL-BREF各維度評(píng)分均高于治療前,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01),見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較 分)

3 討 論

肺癌作為高發(fā)性惡性腫瘤疾病的一種,近年來,受到環(huán)境污染問題加劇、社會(huì)人口老齡化發(fā)展等因素的影響,其臨床發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì),發(fā)病率、病死率在惡性腫瘤疾病中居首位[3]。NSCLC是肺癌的常見類型,致病因素較多,臨床普遍認(rèn)為,其發(fā)生與遺傳、環(huán)境因素、肺部感染、輻射等因素存在相關(guān)性。NSCLC轉(zhuǎn)移速度及生長(zhǎng)較緩慢,但在早期臨床癥狀不具備典型性,且受當(dāng)前醫(yī)療水平及技術(shù)的影響,臨床早期診斷準(zhǔn)確率普遍較低,多數(shù)患者在確診時(shí)疾病已進(jìn)展至中晚期,錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī),導(dǎo)致5年內(nèi)生存率明顯下降[4]。針對(duì)進(jìn)展期NSCLC患者,臨床標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療,但目前化療療效已進(jìn)入瓶頸,多數(shù)患者在化療后仍處于腫瘤進(jìn)展期,而二線單藥化療藥物存在較大毒性,且晚期患者普遍機(jī)體耐受度差,身體狀態(tài)不良,患者總體生存期無顯著改善,療效有限[5]。近年來,驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC患者應(yīng)用分子靶向藥物治療后患者預(yù)后得到顯著改善,但仍有部分群體最終會(huì)出現(xiàn)耐藥情況。對(duì)于此類經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療或表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療無效的難治性晚期NSCLC患者尚無統(tǒng)一治療方案,臨床待完善[6]。

腫瘤脈管系統(tǒng)會(huì)影響腫瘤生長(zhǎng),在一定不良腫瘤微環(huán)境下,可促使其轉(zhuǎn)移,加快腫瘤進(jìn)展;且腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移依賴血管的生成,血管為腫瘤生長(zhǎng)輸送氧氣及營(yíng)養(yǎng),同時(shí)血管是腫瘤細(xì)胞離開腫瘤部位進(jìn)入血液循環(huán)的有效通道,其中抗血管生成因子、促血管生成因子均參與該過程的調(diào)節(jié);而腫瘤微循環(huán)中腫瘤脈管系統(tǒng)的形成與促血管生成因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的過度表達(dá)密切相關(guān),故各種血管生成抑制的靶向藥物被研發(fā)出來。VEGF是促進(jìn)血管生成的重要因子,VEGF信號(hào)抑制是腫瘤治療的重要方法,如利用貝伐單抗[7]。常見的促血管生成因子有血小板衍生因子(PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-2)、VEGF等,其中PDGF、FGF-2不僅能夠獨(dú)立發(fā)揮促血管生成作用,同時(shí)還可以輔助VEGF發(fā)揮作用,但受抑制腫瘤的VEGF促血管生長(zhǎng)作用仍較大,故對(duì)于VEGF靶點(diǎn)藥物對(duì)晚期腫瘤患者的療效受限,且發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較高[8-9]。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞的異常增殖及分化、轉(zhuǎn)移與蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路密切聯(lián)系,利用對(duì)酪氨酸激酶通路的阻斷、干擾,可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的直接影響。安羅替尼是一種口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,可以強(qiáng)效抑制VEGF、PDGF、FGF-2等促血管生成的多個(gè)靶點(diǎn),實(shí)現(xiàn)抗腫瘤生長(zhǎng)的作用,同時(shí)該藥物與VEGF等單克隆抗體不發(fā)生交叉耐藥性[10]。安羅替尼還可對(duì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的相關(guān)受體c-Kit及通路發(fā)揮抑制作用,控制腫瘤細(xì)胞增殖,在抗腫瘤方面發(fā)揮雙重作用。此外,在NSCLC治療中應(yīng)用安羅替尼可有效減少口腔黏膜、高血壓、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),保障治療安全性。

近年來,隨著新的免疫治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),免疫治療逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床,研究資料顯示,該治療手段對(duì)提高晚期NSCLC患者治療安全性及有效性發(fā)揮顯著作用[11]。程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑可提高腫瘤細(xì)胞PD-1配體,有效抑制激活的T細(xì)胞,增強(qiáng)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK等抗癌細(xì)胞能力,同時(shí)還能對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行免疫監(jiān)視,使PD-1活性被阻斷,實(shí)現(xiàn)殺死或破壞細(xì)胞的作用,以有效控制病情進(jìn)展,提高患者生存周期[12]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者DCR高于對(duì)照組;治療后,2組患者TNF-β1、VEGF、MMP2、TIMP-1水平均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,可見實(shí)施免疫治療聯(lián)合安羅替尼治療,可起到良好的抗腫瘤效果,對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制,同時(shí)可調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡,進(jìn)而控制腫瘤病灶生長(zhǎng),預(yù)后良好[13]。此外,本研究結(jié)果顯示,治療后2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平及WHOQOL-BREF量表各維度評(píng)分均高于治療前,且觀察組高于對(duì)照組。在晚期難治性NSCLC患者治療中在安羅替尼基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用PD-1,可明顯加劇細(xì)胞程序性死亡,增強(qiáng)機(jī)體免疫,控制腫瘤細(xì)胞增殖;通過該治療方案可有效改善患者整體健康狀態(tài),分析原因是聯(lián)合應(yīng)用安羅替尼與PD-1,可抑制腫瘤細(xì)胞,縮小腫瘤病灶,進(jìn)而有效降低腫瘤負(fù)荷,改善患者臟器壓迫,同時(shí)患者經(jīng)治療后胸悶、疼痛等肺癌相關(guān)癥狀得顯著改善,機(jī)體生理不適感明顯降低,焦慮、抑郁等情緒也得到緩解,患者心理狀態(tài)良好。通過研究可發(fā)現(xiàn),免疫治療聯(lián)合安羅替尼是晚期NSCLC患者治療的新方案,可行性高,且安全可靠,即使患者經(jīng)多線治療失敗后應(yīng)用免疫治療聯(lián)合安羅替尼仍可取得良好的療效。但本研究納入樣本量較少,數(shù)據(jù)存在一定局限性,后期需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本容量以評(píng)估免疫治療聯(lián)合安羅替尼治療的安全性及有效性[14]。

綜上所述,免疫治療聯(lián)合安羅替尼治療難治性晚期NSCLC的效果好,可使患者獲益,提高疾病控制率,控制病情進(jìn)展,增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,進(jìn)一步提升患者生存質(zhì)量。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。