閆鮮鵬,韓 偉△,王潔英,李 婷,陳 蓉

1.陜西省人民醫(yī)院兒童病院,陜西西安 710068;2.陜西省人民醫(yī)院干部體檢中心,陜西西安 710068

吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)是相關(guān)指南中推薦的治療支氣管哮喘的藥物,但其給藥為一日兩次,患兒依從性差,對(duì)于部分患兒的療效不佳[1]。有研究發(fā)現(xiàn)糠酸氟替卡松作為新型的糖皮質(zhì)激素,對(duì)支氣管哮喘的療效不亞于常規(guī)療法[2]。孟魯斯特鈉是一種白三烯受體拮抗劑,有研究表明孟魯斯特鈉聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可顯著提升臨床療效,但目前尚較缺乏糠酸氟替卡松聯(lián)合孟魯斯特鈉治療兒童支氣管哮喘的研究[3]。微小RNA(miRNA)是一類長度為18～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA分子,具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用[4]。有研究顯示,miRNA-21(miR-21)和miRNA-26a(miR-26a)參與支氣管哮喘的發(fā)生和發(fā)展[5],還有研究顯示其表達(dá)水平可能與支氣管哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)[6]。因此本文使用前瞻性方法,探究糠酸氟替卡松聯(lián)合孟魯斯孟鈉對(duì)支氣管哮喘患兒的療效,以及對(duì)血清miR-21及miR-26a水平的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年3月至2022年3月在陜西省人民醫(yī)院兒童病院就診的支氣管哮喘患兒120例作為研究對(duì)象,其中男63例,女57例,年齡5～13歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,各60例。對(duì)照組男32例,女28例;平均年齡(10.04±0.85)歲;平均發(fā)病時(shí)間(1.38±0.32)年。觀察組男31例,女29例;平均年齡(9.87±0.88)歲;平均發(fā)病時(shí)間(1.41±0.34)年。本研究已經(jīng)獲得陜西省人民醫(yī)院兒童病院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):2020-09),患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合支氣管哮喘的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)輕中度支氣管哮喘;(3)就診前3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并呼吸衰竭;(2)曾接受過肺部手術(shù);(3)合并肺部感染或全身感染性疾病。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患兒均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療,保持患兒的呼吸道通暢,避免發(fā)生呼吸道堵塞,必要時(shí)給予患兒吸氧支持,并注意糾正水和電解質(zhì)失衡。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組患兒接受布地奈德(上海信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H20010552)霧化吸入治療,每次0.3～0.5 mg,每日2次。觀察組使用孟魯司特鈉片(四川大冢制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20064370)聯(lián)合糠酸氟替卡松(Glaxo Operations UK Ltd.,批準(zhǔn)文號(hào):H20170105)治療。孟魯司特鈉片為咀嚼片,每次2片,每日2次;糠酸氟替卡松鼻內(nèi)給藥,每噴用量55 μg,每側(cè)鼻孔1噴,每日1次。在治療1個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2檢測方法 (1)肺功能指標(biāo):采用肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)和最大呼氣流量(PEF)。(2)血清炎癥因子:抽取所有患兒空腹外周靜脈血5 mL,使用ELISA檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CPR)和白細(xì)胞介素(IL)-6,試劑盒購于武漢塞培生物有限公司。(3)血清miR-21和miR-26a:使用Trizol regent(Invitrogen,美國)按照制造商的說明書從5 mL血液樣本中分離含有miRNA的總RNA。miRNA的反轉(zhuǎn)錄通過miRNA反轉(zhuǎn)錄合成試劑盒(Tiangen,中國)進(jìn)行。并使用miRcute miRNA qPCR檢測試劑盒(Tiangen,中國)在ABI Quant Studio 3中檢測miR-21和miR-26a水平。以U6作為miRNA的內(nèi)參,使用2-ΔΔCt法計(jì)算miR-21和miR-26a的表達(dá)水平,引物序列見表1。

表1 miR-21和miR-26a及對(duì)照引物序列

1.3臨床療效判斷 判斷方法如下。顯效:聽診檢查患兒的哮鳴音基本消失,咳嗽、氣喘以及喘憋等臨床癥狀基本消失;有效:哮鳴音發(fā)生情況有所好轉(zhuǎn),各項(xiàng)臨床癥狀顯著改善;無效:各項(xiàng)臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至惡化。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) (1)比較兩組的臨床療效。(2)比較兩組治療前、治療1個(gè)月后肺功能指標(biāo)FEV1、PEF。(3)比較兩組治療前、治療1個(gè)月后血清hs-CPR和IL-6水平。(4)比較兩組治療前、治療1個(gè)月后miR-21和miR-26a表達(dá)水平。(5)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。在患兒的治療期間密切關(guān)注患兒頭痛、鼻竇炎、咽炎等不良反應(yīng)發(fā)生情況并及時(shí)處理。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組的有效率為91.66%,對(duì)照組的有效率為80.00%。觀察組有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2兩組肺功能指標(biāo)比較 治療前兩組FEV1、PEF比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組FEV1、PEF均顯著升高(P<0.05),觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肺功能指標(biāo)比較

2.3兩組血清hs-CPR和IL-6水平比較 治療前兩組hs-CPR和IL-6水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組hs-CPR和IL-6水平均顯著降低(P<0.05),觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清hs-CPR和IL-6水平比較

2.4兩組miR-21和miR-26a表達(dá)水平比較 治療前兩組miR-21和miR-26a表達(dá)水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組miR-21和miR-26a表達(dá)水平均顯著降低(P<0.05),觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組miR-21和miR-26a表達(dá)水平比較

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組的總發(fā)生率為8.33%,觀察組的總發(fā)生率為13.33%。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

支氣管哮喘是一種常見的呼吸道疾病,兒童是支氣管哮喘的主要發(fā)病人群,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示中國兒童支氣管哮喘的發(fā)病率為1.97%[8]。支氣管哮喘是一個(gè)多因素共同參與、復(fù)雜的過程,過敏原、花粉刺激及致病基因均參與其發(fā)病過程。雖然目前對(duì)其具體的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,但可以肯定的是淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞參與了支氣管哮喘的發(fā)病,炎癥反應(yīng)在支氣管哮喘的發(fā)生和進(jìn)展中具有重要的作用,氣道炎癥是目前廣泛認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制[9]。支氣管哮喘的臨床治療目前尚無特效藥,臨床治療以改善患兒的咳嗽、喘氣和胸悶等癥狀為主。

ICS是治療兒童支氣管哮喘的首選藥物,但對(duì)于部分患兒療效欠佳,有研究認(rèn)為由于霧化吸入布地奈德等糖皮質(zhì)激素的劑量較大,并且每日要重復(fù)兩次,這會(huì)導(dǎo)致患兒用藥的依從性較差,嚴(yán)重影響療效[10]。糠酸氟替卡松是一種新型的糖皮質(zhì)激素,其可通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路降低腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子水平從而起到抑制炎癥的作用?？匪岱婵ㄋ晌牒?0～45 min可達(dá)到最高血藥濃度,并且半衰期為25～35 h,作用時(shí)間長[11]。國外的臨床研究顯示,糠酸氟替卡松對(duì)支氣管哮喘具有較好的臨床療效[12]。孟魯斯特鈉是強(qiáng)效半胱氨酰白三烯(CysLTs)的抑制劑,可直接阻斷CysLTs與受體結(jié)合從而減輕炎癥反應(yīng),緩解黏膜水腫、支氣管平滑肌痙攣[13]。林貫秋[14]的研究結(jié)果顯示,糠酸氟替卡松可顯著提高重度哮喘患兒的肺功能,緩解臨床癥狀并提高生存質(zhì)量。李凌[15]認(rèn)為糠酸氟替卡松具有較好的臨床療效,并且作為一種需要長期使用的藥物,糠酸氟替卡松用藥次數(shù)為每日1次,可有效提高依從性,對(duì)提高療效具有意義。安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,糠酸氟替卡松單獨(dú)使用和聯(lián)合其他藥物使用均具有較好的安全性[16]。既往研究結(jié)果顯示,孟魯斯特鈉聯(lián)合糖皮質(zhì)激素霧化吸入可顯著下調(diào)血清炎癥因子水平,提高臨床療效[17]。這提示糠酸氟替卡松聯(lián)合孟魯斯特鈉可通過抑制NF-κB通路和降低白三烯等釋放,緩解臨床癥狀,改善肺功能,對(duì)于小兒支氣管哮喘具有更好的臨床效果并具有一定的安全性。

近年來關(guān)于miRNA在哮喘中的作用機(jī)制被逐漸發(fā)現(xiàn),miRNA可以通過特異性結(jié)合mRNA的3′非翻譯區(qū)來抑制或誘導(dǎo)信使RNA(mRNA)的降解,從而調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)。有研究顯示支氣管哮喘患者miR-21和miR-26a表達(dá)水平顯著升高,并且miR-26a和miR-21表達(dá)水平與哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)[18]。在氣道炎癥中,miR-21可通過上調(diào)IL-12水平促進(jìn)炎癥反應(yīng)[19]。本研究結(jié)果顯示,觀察組采用的治療方法可以顯著影響患兒miR-21和miR-26a的表達(dá)水平。LU等[20]研究結(jié)果顯示,miR-21缺陷導(dǎo)致小鼠哮喘反應(yīng)減弱。并且LEE等[21]研究顯示,抑制miR-21的表達(dá)水平可以改善哮喘小鼠的炎癥反應(yīng)。厲蘭等[22]認(rèn)為,miR-21可作為炎癥的血清標(biāo)志物。WANG等[23]研究發(fā)現(xiàn),通過下調(diào)miR-26a可減輕氣道平滑肌肥大、緩解哮喘癥狀。這說明miR-21和miR-26a可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)和刺激呼吸道參與支氣管哮喘的發(fā)生。而糠酸氟替卡松聯(lián)合孟魯斯特鈉可更顯著下調(diào)miR-21和miR-26a表達(dá)水平,提高療效。

糠酸氟替卡松聯(lián)合孟魯斯特鈉對(duì)兒童支氣管哮喘具有更好的臨床療效,可提高肺功能,并具有一定的安全性。此外,糠酸氟替卡松聯(lián)合孟魯斯特鈉可能通過下調(diào)miR-21和miR-26a表達(dá)水平抑制炎癥因子表達(dá),提高療效。