張 霞,董瑞謙

山東省濟(jì)南市婦幼保健院:1.檢驗(yàn)科;2.院感科,山東濟(jì)南 250001

李斯特菌病是由單核細(xì)胞增生李斯特菌(簡稱單增李斯特菌)引起的一種罕見而嚴(yán)重的食源性感染疾病,表現(xiàn)為敗血癥、神經(jīng)李斯特菌病和母嬰感染。在懷孕期間,它可能導(dǎo)致孕婦無癥狀或發(fā)燒、頭痛、腹瀉、肌痛、早產(chǎn)、胎兒丟失以及新生兒全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。母體李斯特菌病大多在妊娠中期和晚期,作為散發(fā)病例或在暴發(fā)的情況下被報(bào)道。屬于克隆復(fù)合體1、4和6的菌株被稱為高毒力菌株,與母體新生兒感染最為相關(guān)。新生兒可由母體絨毛膜羊膜炎導(dǎo)致早發(fā)敗血癥或通過胃腸道單增李斯特菌定植的產(chǎn)道發(fā)生“遲發(fā)性”腦膜炎[1-3]。2015年,歐洲一項(xiàng)2 224例單增李斯特菌感染病例報(bào)道顯示,該病總病死率為18.8%[4]。2011-2016年,中國19個省份報(bào)告253例單增李斯特菌感染患者,病死率為25.7%,但死亡人數(shù)不包括孕婦或兒童[5]。

盡管已知單增李斯特菌對孕產(chǎn)婦和新生兒有極大危害,但臨床研究相對匱乏,如產(chǎn)科、出院患者的發(fā)病率、單增李斯特菌感染導(dǎo)致的孕婦流產(chǎn)率、孕婦單增李斯特菌感染的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇及有效性評價(jià)。本研究回顧性分析2012-2021年本院檢出的產(chǎn)婦及新生兒單增李斯特菌感染病例,旨在為單增李斯特菌感染的診斷、預(yù)防、治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性調(diào)查方法選取本院產(chǎn)科2012-2021年檢出單增李斯特菌的產(chǎn)婦與新生兒病例為研究對象,其中9例活產(chǎn)產(chǎn)婦,5例流產(chǎn)產(chǎn)婦,9例新生兒,共23例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)單增李斯特菌培養(yǎng)陽性;(2)產(chǎn)婦(均為單胎)及其所分娩新生兒;(3)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非孕產(chǎn)婦;(2)非宮內(nèi)感染新生兒。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批(審批號:2023-01-057)。

1.2方法

1.2.1數(shù)據(jù)采集 通過病歷檢索系統(tǒng)收集目標(biāo)菌檢出情況,查閱目標(biāo)病例,提取病歷中患者入院基本信息、用藥記錄、手術(shù)情況、生命體征(體溫)、臨床表現(xiàn)、微生物培養(yǎng)結(jié)果、出院診斷、日常病程,以及中性粒細(xì)胞比例、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白檢測結(jié)果等。

1.2.2研究分組 以無菌標(biāo)本或密切關(guān)聯(lián)標(biāo)本檢出單增李斯特菌為依據(jù)納入分析。以分娩后胎兒是否成活為次級指標(biāo),將產(chǎn)婦分為成活組(9例)和流產(chǎn)組(5例)。

2 結(jié) 果

2.1檢出年份及例數(shù) 查詢2012年1月至2021年12月本院產(chǎn)科單增李斯特菌陽性產(chǎn)婦和新生兒病例23例,其中2019年檢出最多,為6例,2015年和2017年為0例。其中,成活組產(chǎn)婦9例,流產(chǎn)組產(chǎn)婦5例。分娩新生兒9例。

2.2成活組母子檢出情況 成活組9例產(chǎn)婦分娩,其中成活新生兒8例,另外1例新生兒出生5 d后死亡。7例產(chǎn)婦單增李斯特菌檢測陽性,所分娩新生兒5例陽性;2例產(chǎn)婦單增李斯特菌檢測陰性但所分娩新生兒陽性。1例產(chǎn)婦表現(xiàn)為重度感染。7例產(chǎn)婦檢出標(biāo)本分別為羊水3例,全血3例,陰道分泌物3例,胎膜1例。其中,1例產(chǎn)婦全血、羊水、胎膜標(biāo)本均為陽性,1例全血、陰道分泌物均為陽性。

本組產(chǎn)婦中5例為足月生產(chǎn),大于37周。5例產(chǎn)后出現(xiàn)發(fā)熱、中重度絨毛膜羊膜炎,但愈后良好。其中8例產(chǎn)婦治療均首選頭孢類抗菌藥物或奧硝唑,之后6例調(diào)整為青霉素類或碳青霉烯類抗菌藥物。另外1例陰道分泌物檢出單增李斯特菌,但無感染表現(xiàn),經(jīng)陰道分娩,產(chǎn)后4 d出院,未使用抗菌藥物治療。

經(jīng)統(tǒng)計(jì),9例產(chǎn)婦分娩孕周(35.84±3.02)周,人均檢出全血、羊水、陰道分泌物陽性標(biāo)本數(shù)為1(0,1)例,胎動減少、腹痛、腹脹、胎心增速、發(fā)熱、見紅的相關(guān)異常主訴數(shù)為2(1,2)條,產(chǎn)前最高體溫(37.7±1.2)℃,產(chǎn)后最高體溫(38.7±1.3)℃,各病例絨毛膜羊膜炎、胎兒窘迫、先兆早產(chǎn)、膿毒癥、羊膜腔感染、泌尿系統(tǒng)感染、陰道炎等相關(guān)出院診斷或病理診斷數(shù)為3(2,3)條,分娩方式:8例剖宮產(chǎn)、1例經(jīng)陰道分娩,平均住院天數(shù)為8.5(7.0,11.0)d,預(yù)后均良好。

經(jīng)統(tǒng)計(jì),9例新生兒(其中1例死亡),人均檢出全血、咽拭子、糞便陽性標(biāo)本數(shù)為1(1,1)例,新生兒表現(xiàn)為發(fā)熱、窒息、呼吸困難、三凹征、血便等感染陽性體征數(shù)為1(1,1)條,最高體溫(37.4±0.5)℃,新生兒窒息、敗血癥、心肌損傷、消化道出血、肺出血、新生兒肺炎、新生兒化膿性腦膜炎感染相關(guān)診斷數(shù)為2(1,5)條,使用敏感抗菌藥物為3(2,3)種,出生體質(zhì)量(2 678.9±548.4)g,住院時間為15(7,16)d。7例治愈,1例手術(shù),1例死亡。

成活組9例產(chǎn)婦,孕周均大于32周,其中5例37周以上。例2分娩的新生兒因早發(fā)宮內(nèi)嚴(yán)重感染死亡。例1因“停經(jīng)32周、胎動減少3 d、下腹墜脹伴腰酸0.5 d”入院就診。例2因“不規(guī)律下腹痛伴陰道流水5 h”入院,入院9 h后因發(fā)熱、胎心減速進(jìn)行剖宮產(chǎn)。孕婦帶菌時間長,導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)感染嚴(yán)重而死亡。例3陰道分泌物檢出陽性菌,但產(chǎn)后發(fā)熱,其子出現(xiàn)血便,診斷為敗血癥。例4羊水標(biāo)本檢出單增李斯特菌,但自身感染較輕,分娩住院7 d后出院,其子未檢出陽性菌,但出現(xiàn)發(fā)熱等感染表現(xiàn),治療7 d后出院。例5因“自覺胎動消失1 d,胎心監(jiān)護(hù)150～170次/分”入院,分娩后除自身感染較重,診斷為膿毒癥外,新生兒診斷敗血癥、化膿性腦膜炎,但母子經(jīng)治療結(jié)局良好。例6僅陰道分泌物檢出陽性菌,產(chǎn)婦自身無感染表現(xiàn),其子出生后出現(xiàn)發(fā)熱,血培養(yǎng)陽性,治療16 d痊愈出院。例7第1次入院表現(xiàn)為單增李斯特菌感染,但病原學(xué)檢查未檢出陽性菌,診斷為上呼吸道感染。第2次入院后,全血、羊水、胎膜標(biāo)本均檢出陽性菌。例8入院藥物治療也未首先考慮單增李斯特菌感染。例9,停經(jīng)38周+2,發(fā)熱伴胎動減少1 d,血培養(yǎng)陽性,所分娩新生兒未檢出單核李斯特菌,母子均治愈出院。

9例新生兒中7例新生兒檢出陽性菌,標(biāo)本來源分別為全血7例,咽拭子2例,糞便1例,其中2例檢測全血和咽拭子標(biāo)本同時陽性,1例檢測全血和糞便標(biāo)本同時陽性。8例治療首選青霉素類抗菌藥物或美羅培南,1例首選頭孢類抗菌藥物,后調(diào)整為青霉素類抗菌藥物。

2.3流產(chǎn)組產(chǎn)婦情況 5例流產(chǎn)產(chǎn)婦檢出單增李斯特菌,2013、2014、2018年各1例,2019年2例。5例產(chǎn)婦流產(chǎn)或死胎引產(chǎn),流產(chǎn)孕周為22～28周,共同特征為發(fā)熱,入院時3例死胎,2例宮縮頻繁,均在入院當(dāng)日流產(chǎn)或引產(chǎn)。5例產(chǎn)婦愈后良好。檢出單增李斯特菌標(biāo)本分別為羊水1例、全血2例、陰道分泌物2例。3例治療首選頭孢類抗菌藥物,1例首選紅霉素,1例首選奧硝唑和阿莫西林。

經(jīng)統(tǒng)計(jì),流產(chǎn)組5例產(chǎn)婦流產(chǎn)孕周(24.43±2.46)周,人均檢出羊水、全血、陰道分泌物陽性標(biāo)本數(shù)為1(1,1)例,胎動消失、發(fā)熱、腹痛、陰道流血、排出妊娠組織的相關(guān)異常主訴為(2.20±0.45)條,產(chǎn)前最高體溫(38.6±0.9)℃,產(chǎn)后最高體溫(36.3±0.7)℃,死胎、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破、難免流產(chǎn)、羊膜腔感染、膿毒血癥、泌尿系統(tǒng)感染的相關(guān)診斷為2(1,3)條,使用敏感抗菌藥物病例為3(2,3)例,均預(yù)后良好。

5例產(chǎn)婦流產(chǎn)或死胎引產(chǎn),孕周均在28周以下。綜合5例主訴,大部分于發(fā)熱1 d以上或胎動消失后就診,錯失救治最佳時機(jī)?；仡櫺圆±治霭l(fā)現(xiàn),分娩前2周,患者出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、子宮收縮等表現(xiàn)。

2.4經(jīng)驗(yàn)性治療抗菌藥物選擇 使用抗菌藥物治療的9例成活組產(chǎn)婦、5例流產(chǎn)組產(chǎn)婦及9例新生兒,產(chǎn)婦感染治療首選青霉素類抗菌藥物0例,新生兒感染治療首選青霉素類抗菌藥物8例。經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物治療過程中,所選擇的抗菌藥物針對單增李斯特菌敏感的病例數(shù),18例產(chǎn)婦中有0例,新生兒9例中有8例,兩組用藥選擇情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。

2.5涉及感染產(chǎn)婦胎兒結(jié)局比較 14例產(chǎn)婦納入研究,其中活產(chǎn)9例,流產(chǎn)5例?；町a(chǎn)9例中,1例5 d后死亡,單增李斯特菌感染產(chǎn)婦分娩新生兒死亡率為111.11‰(1/9)。本院2012-2021年報(bào)告1歲以內(nèi)嬰兒死亡率為1.42‰(215/151 174),正常分娩新生兒死亡率為1.06‰(160/151 174)。單增李斯特菌感染產(chǎn)婦分娩新生兒死亡率與正常分娩產(chǎn)婦的新生兒死亡率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。

2.6產(chǎn)婦、新生兒感染單增李斯特菌發(fā)病情況 產(chǎn)科出院患者單增李斯特菌感染率為7.63/100 000,分娩新生兒單增李斯特菌感染率為4.68/100 000。全院產(chǎn)婦、新生兒單增李斯特菌感染率為5.32/100 000。

3 討 論

單增李斯特菌感染對胎兒的成活有重大影響。單增李斯特菌對頭孢類抗菌藥物具有天然耐藥性,經(jīng)驗(yàn)性抗感染用藥應(yīng)首選青霉素類抗菌藥物,這對于預(yù)防單增李斯特菌感染病例發(fā)生嚴(yán)重后果有重要意義。但本研究涉及的病例由于用藥習(xí)慣,在經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療中,首選青霉素類抗菌藥物治療的病例明顯少于首選頭孢類抗菌藥物等治療的病例,經(jīng)驗(yàn)性用藥選擇有差異。

本研究匯總了10年發(fā)病數(shù)據(jù),發(fā)病率的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來源時間跨度更長,依據(jù)更充分。本機(jī)構(gòu)檢出的單增李斯特菌感染病例均為產(chǎn)婦及其分娩新生兒,其他科室如婦科、外科、兒科等未見檢出。本研究從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度,分析單增李斯特菌感染對胎兒丟失的影響,而以往研究側(cè)重于病例個案[6-9],或針對所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)、所有人群的發(fā)病情況[10],或基于國外該菌感染病例數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果和結(jié)論有助于婦幼保健機(jī)構(gòu)孕產(chǎn)婦的精細(xì)化管理,有助于消除單增李斯特菌感染早期治療的不利因素,有助于增加經(jīng)驗(yàn)用藥選擇的合理性。

李斯特菌病感染建議以青霉素為基礎(chǔ)的治療(大劑量青霉素或阿莫西林)結(jié)合慶大霉素治療侵襲性感染;復(fù)方三噁唑可用于對青霉素不耐受的患者[11]。妊娠期間不明原因發(fā)熱患者應(yīng)高度警惕,如疑為單增李斯特菌感染,經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)選擇有效的抗菌藥物。單增李斯特菌對頭孢類抗菌藥物具有天然耐藥性,推薦劑量主要基于單增李斯特菌腦膜炎治療建議,3～12 g/d,持續(xù)7～28 d,直至分娩;或阿莫西林100 mg/(kg·d),持續(xù)2周,聯(lián)用與阿莫西林具有協(xié)同作用的慶大霉素5 mg/(kg·d),持續(xù)3～5 d。為了使抗菌藥物有效滲透到宿主細(xì)胞,保持較高細(xì)胞內(nèi)濃度,需維持足夠藥物濃度或保持pH值不變[12]。

單增李斯特菌經(jīng)口進(jìn)入人體,首先到達(dá)小腸黏膜,再經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)和淋巴結(jié)進(jìn)入其他器官。單增李斯特菌是細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌,易隱藏于宿主細(xì)胞,某些內(nèi)聯(lián)蛋白有利于單增李斯特菌攻擊宿主細(xì)胞,一旦進(jìn)入細(xì)胞,單增李斯特菌就會釋放李斯特菌溶素和磷脂酶,溶解液泡膜。當(dāng)單增李斯特菌到達(dá)細(xì)胞質(zhì)時,侵蝕宿主細(xì)胞的細(xì)胞骨架,迅速增殖并促進(jìn)肌動蛋白絲發(fā)育,使感染細(xì)胞的肌動蛋白絲在一個極點(diǎn)聚合,形成肌動蛋白尾和細(xì)菌細(xì)胞間傳遞所需的突起,有利于細(xì)菌在細(xì)胞內(nèi)移動,穿透細(xì)胞質(zhì)并最終到達(dá)質(zhì)膜。隨后,該菌利用質(zhì)膜突起和細(xì)胞間擴(kuò)散感染鄰近細(xì)胞。單增李斯特菌這種特殊的細(xì)胞內(nèi)循環(huán)作用機(jī)制使其避免接觸細(xì)胞外環(huán)境,逃避人類的T細(xì)胞免疫,從一個細(xì)胞移動到另一個細(xì)胞,繼續(xù)感染其他器官和組織。此外,抗體、補(bǔ)體、中性粒細(xì)胞也失去了對宿主細(xì)胞的保護(hù)作用。單增李斯特菌的毒力取決于受感染者的免疫力、菌株類型和感染范圍。攝入104～106菌株/克食物即可導(dǎo)致李斯特菌感染。對于免疫缺陷高危人群,其感染所需菌株量更低[13]。

有研究報(bào)道,產(chǎn)婦單增李斯特菌感染潛伏期較長,該病潛伏期為19.0～27.5 d,比神經(jīng)系統(tǒng)疾病(9 d)和菌血癥(2 d)更長[14-16]。李斯特菌感染主要發(fā)生在妊娠晚期(66%),而不是妊娠早期(3%),并可導(dǎo)致嚴(yán)重感染甚至新生兒死亡[17-19]。

本研究雖然匯總了本院10年的產(chǎn)婦、新生兒單增李斯特菌感染數(shù)據(jù),但樣本量相對較少,數(shù)據(jù)來自一家機(jī)構(gòu),還有待于擴(kuò)大樣本量及數(shù)據(jù)覆蓋面。婦女兒童是社會的重要群體,是國家婦女兒童發(fā)展綱要的重要關(guān)注對象。關(guān)注國民全生命周期健康,首先要關(guān)注婦女兒童健康,關(guān)注影響婦女、兒童生命健康的每一個環(huán)節(jié)。臨床需提高對妊娠期感染李斯特菌的認(rèn)識,早期診斷,早期治療可明顯改善母嬰愈后。本研究既從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度對單增李斯特菌感染的發(fā)病率及對產(chǎn)婦、新生兒的影響程度提供了數(shù)據(jù),又從抗感染經(jīng)驗(yàn)性用藥的早期治療方面提出了建議。