楊松錢,王曉梅,黃 萱

(云南省滇南中心醫(yī)院/紅河州第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科,云南 蒙自 661100)

艾滋病是由人體感染HIV引起的傳染性疾病,其臨床癥狀主要表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞免疫功能低下,導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染和腫瘤。HIV病毒存在于患者的血液、腦脊液、精液和陰道分泌物中,可通過血液、性行為和母嬰傳播?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療(Antiretroviral treatment,ART)是目前最有效的治療方法,早期啟動(dòng)ART可以顯著改善患者的預(yù)后。因此,對(duì)HIV感染者盡早進(jìn)行抗病毒治療已經(jīng)成為醫(yī)務(wù)工作者的共識(shí)。無論是指南中提出的“所有治療”戰(zhàn)略建議,還是聯(lián)合國艾滋病毒/艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署(UNAIDS)“90-90-90”目標(biāo)中的艾滋病毒護(hù)理分級(jí)目標(biāo)[1,2],都沒有充分解決抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的時(shí)機(jī)問題。本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)HIV感染者早期抗病毒治療對(duì)預(yù)后的影響,為改進(jìn)HIV感染者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法提供科學(xué)依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過Windows系統(tǒng)對(duì)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)庫中2010年1月-2022年6月期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。檢索詞為“HIV”、“AIDS”、“免疫缺陷綜合癥”、“治療”、抗病毒治療、“預(yù)后”。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象均為確診的除孕婦外的成年HIV感染者;(2)采用病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究均可;(3)在高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(Highly active anti-retroviral therapy,HAART)開始時(shí),病人的CD4細(xì)胞數(shù)<500/mm3或≥500/mm3。評(píng)價(jià)結(jié)果的差別,并給出對(duì)應(yīng)的比率比(Rdds ratio,OR)、相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk,RR)、95% 置信區(qū)間(Confidence interval,CI),或者提供特定的分組和樣品信息。

文獻(xiàn)排除條件:(1)資料不全;(2)已出版的文獻(xiàn)和評(píng)論性文獻(xiàn);(3)研究的內(nèi)容與本文的內(nèi)容和結(jié)論不一致。

1.2 數(shù)據(jù)提取

兩位研究人員分別對(duì)所篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行了獨(dú)立的數(shù)據(jù)抽取。提取的內(nèi)容包括:死亡、免疫重建、病毒學(xué)抑制、病毒學(xué)失敗,同時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì),2人發(fā)生分歧時(shí),通過討論協(xié)商、查閱相關(guān)文獻(xiàn),咨詢上級(jí)專家等方式達(dá)成一致。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)患者的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估可使用 Cochrane手冊(cè),評(píng)估的內(nèi)容包括:產(chǎn)生隨機(jī)序列,分組隱匿,盲法的采用,失訪描述,選擇性報(bào)告和其它偏誤,選擇給分制,最高分為6分,得分≥4分的研究為高質(zhì)量研究,可納入分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

首先篩選了標(biāo)題和摘要,以確定要納入的相關(guān)文章。為了排除重復(fù)的參考文獻(xiàn),本文將搜索結(jié)果導(dǎo)入書目引文管理軟件,使用系統(tǒng)軟件對(duì)相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。采用 Z檢驗(yàn)的檢測(cè)數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性,如果P>0.05,I2<50%,則納入的資料數(shù)據(jù)具有相同的特質(zhì)性。當(dāng)P≤0.05、I2>50%時(shí),各樣本均存在不同程度的差異,對(duì)各種因素的影響因素進(jìn)行了分析,并將其分為隨機(jī)影響和固定效應(yīng)2種類型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫共檢索出1316篇文獻(xiàn),最終本次系統(tǒng)性分析的文獻(xiàn)共8篇,一共有7105例患者,結(jié)局包含5種結(jié)果,見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 質(zhì)量評(píng)估

使用 Cochrane指南對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)8個(gè)研究的評(píng)分都在4以上(包含4)。也就是說,這些數(shù)據(jù)都是高品質(zhì)的,該項(xiàng)研究也屬于高質(zhì)量研究,Favours CD4≥500mm3Favours CD4 350～500mm3。

2.3 死亡

ART降低HIV感染患者的發(fā)病率和死亡率。在許多地區(qū),艾滋病毒感染現(xiàn)在被廣泛認(rèn)為是一種可控制的慢性疾病,在某些情況下,接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的艾滋病毒患者的預(yù)期壽命接近一般人口。隨著高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療導(dǎo)致生存率的提高,監(jiān)測(cè)HIV患者的全部死亡原因已變得越來越重要。在艾滋病毒感染者中,由于艾滋病原因造成的死亡率有所下降,非艾滋病原因造成的死亡率也有所下降,但由于心臟病和非艾滋病癌癥等非艾滋病毒原因造成的死亡百分比有所增加。據(jù)報(bào)告[11],與艾滋病相關(guān)的死亡有所減少,而與非艾滋病相關(guān)的死亡,如因非艾滋病惡性腫瘤或心血管疾病造成的死亡,在一個(gè)老齡化的艾滋病毒患者隊(duì)列中有所增加。本研究處理內(nèi)容上通過采取兩項(xiàng)研究對(duì)死亡的影響進(jìn)行了對(duì)比分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表明:I2=0%,P=0.83,不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,早期使用抗病毒治療及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療失敗,并隨后改用二線方案,可降低接受ART的艾滋病毒感染者的死亡率。(RR=0.13,95%CI:0.07～0.22,P<0.01),見圖1。

圖1 死亡森林圖

2.4 免疫重建與免疫學(xué)失敗

ART已經(jīng)顯著降低了與艾滋病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。越來越多的已發(fā)表的研究表明,相當(dāng)一部分接受HAART治療的艾滋病毒感染患者有臨床顯著的免疫恢復(fù)。通過2項(xiàng)研究比較對(duì)免疫重建的影響,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示:I2=91%,P=0.0007,具有明顯的異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,見圖2。如果初期就對(duì)患者進(jìn)行該方法的治療,那么病人的身體機(jī)能也可以快速的恢復(fù)。(RR=3.79,95%CI:1.68～8.59,P<0.001)盡管早期接受HAART治療免疫功能的能有很好改善,但這些報(bào)告也表明,很少有患者恢復(fù)了相當(dāng)于感染前的免疫功能。例如,一些機(jī)會(huì)性感染仍然發(fā)生在開始治療后的前2-3個(gè)月。此外,其他研究還報(bào)道了在接受HAART治療的HIV-1感染患者中,T細(xì)胞功能的部分重建[12]。在一項(xiàng)研究中[13],20例在蛋白酶抑制劑治療前CD4+T細(xì)胞少于250的患者,一半的患者對(duì)T細(xì)胞回憶抗原巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)和結(jié)核菌素產(chǎn)生增殖反應(yīng),一半的患者無反應(yīng)。其他研究報(bào)告稱,HIV-1感染患者在接受HAART治療6個(gè)月后,CMV和結(jié)核菌素T細(xì)胞增殖反應(yīng)也同樣增加[14,15]。另外,一項(xiàng)對(duì)44例患者在HAART 12周期間進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞對(duì)破傷風(fēng)類毒素和鏈激酶的增殖反應(yīng)沒有顯著增加,高于基線。這些患者在臨床上表現(xiàn)相當(dāng)好;然而,也會(huì)出現(xiàn)許多HAART患者不能對(duì)T細(xì)胞回憶抗原產(chǎn)生廣泛的增殖反應(yīng),還需進(jìn)一步的研究來評(píng)估和探索為什么免疫功能失敗。

圖2 免疫重建森林圖

2.5 病毒學(xué)抑制

ART可有效降低 HIV 感染者病毒載量,提高 CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),延緩艾滋病發(fā)病、減少機(jī)會(huì)性感染和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)并改善生活質(zhì)量,隨著研究深入,越來越有效的治療方案運(yùn)用到抗病毒治療中,并能有效的發(fā)生病毒學(xué)抑制作用,有2項(xiàng)研究比較了對(duì)病毒學(xué)抑制的影響[8,9]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示:I2=81%,P=0.02,具有較高的異質(zhì)性,在早期對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析研究計(jì)算并進(jìn)行抗病毒治療,患者更容易出現(xiàn)病毒學(xué)抑制(RR=0.80,95%CI:0.61～0.97,P=0.04),見圖3。

圖3 病毒學(xué)抑制森林圖

2.6 病毒學(xué)失敗

在艾滋病毒感染/艾滋病患者中,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療失敗增加了藥物毒性和耐藥性。根據(jù)美國國際開發(fā)署的數(shù)據(jù),46%的一線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療失敗的艾滋病毒感染者在接受二線治療時(shí)再次失敗的可能性更高。為了避免不必要的從一線治療轉(zhuǎn)向二線治療,使用病毒載量檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證性檢測(cè)是至關(guān)重要的[16]。對(duì)艾滋病毒患者的病毒學(xué)治療失敗的研究對(duì)于確定現(xiàn)有的艾滋病毒治療狀態(tài)和治療失敗的決定因素至關(guān)重要。該研究的結(jié)果可用于確定預(yù)防和控制艾滋病毒治療失敗的有效措施,以及設(shè)計(jì)針對(duì)有效的衛(wèi)生保健提供者的艾滋病毒治療失敗預(yù)防機(jī)制和控制方案。對(duì)病毒學(xué)失敗的影響有4項(xiàng)研究對(duì)此進(jìn)行對(duì)比分析[3,5,9],異質(zhì)性測(cè)試結(jié)果表明:I2=38%,P=0.18,不具有異構(gòu)體。同樣采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,見圖4。在早期開始對(duì)其進(jìn)行抗病毒治療,病人可以較少感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.42,95%CI:0.19～0.93,P<0.0001)。早期啟動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可能使艾滋病毒感染者獲得更多的社會(huì)支持,并增強(qiáng)復(fù)原力。診斷較晚或從未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的人通常是晚期疾病,生存率較低。

圖4 病毒學(xué)失敗森林圖

2.7 偏倚

在本文的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚的證據(jù):Egger檢驗(yàn)的截距(B0)為0.017(95%CI:-2.711～2.678;P值為0.986),Begg檢驗(yàn)的P值為0.941。Egger檢驗(yàn)和Begg檢驗(yàn)的結(jié)果均提示可能不存在發(fā)表偏倚,然而,在目視檢查中,漏斗圖似乎不對(duì)稱,這表明可能存在一定程度的發(fā)表偏倚,也可能存在較小的研究效應(yīng),見圖5。。

圖5 接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中治療失敗的漏斗圖

3 討論

本研究通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫共檢索出1316篇文獻(xiàn),最終本次系統(tǒng)性分析的文獻(xiàn)共8篇,均屬于高質(zhì)量研究,共計(jì)7105例患者,結(jié)局包含5種結(jié)果,發(fā)現(xiàn)在早期開始抗病毒治療,可以減少患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),并且也可提高病人的免疫力,患者的免疫功能恢復(fù)的更快。此外,還發(fā)現(xiàn)在早期開始抗病毒治療,患者更不容易出現(xiàn)病毒學(xué)失敗。分析原因,HIV感染者盡早啟動(dòng)抗病毒治療,可以在患者的免疫系統(tǒng)尚未遭到嚴(yán)重破壞時(shí)給予治療,在很大程度上預(yù)防了病人的病情惡化,使其療效更好,抗病毒失敗也存在年齡和性別之間的相互作用,年輕患者失敗的風(fēng)險(xiǎn)最高,尤其是年輕女性,但女性的失敗風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而下降的幅度大于男性。有研究表明[13],男性和年齡較小與較高的失敗率相關(guān)。不良的就診依從性也是治療失敗的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素,并始終與不良的治療結(jié)果相關(guān)。

綜上所述,早期進(jìn)行HIV抗病毒治療有助于降低感染者死亡率和避免病毒學(xué)失敗風(fēng)險(xiǎn)。在發(fā)現(xiàn)有患者存在失敗風(fēng)險(xiǎn)時(shí),應(yīng)考慮與依從性差相關(guān)的因素,如教育程度、經(jīng)濟(jì)狀況、心理狀態(tài)、藥物濫用和抑郁等。此外,早期抗病毒治療還有助于抑制病毒的復(fù)制和促進(jìn)免疫系統(tǒng)的恢復(fù),無論CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)如何,及早診斷并開始進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療都是至關(guān)重要的。