王秋瑩 劉慶玲 范春香 李 閣

商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科（河南商丘 476000）

目前乳腺癌為臨床發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤，此類患者多以乳腺腫塊、乳頭溢乳、腋窩淋巴結(jié)腫大為典型臨床表現(xiàn)，其起病隱匿，具有較高病死風(fēng)險［1］。乳腺癌根治術(shù)為乳腺癌的首選治療方法，絕大部分早期乳腺癌患者經(jīng)手術(shù)治療后可獲得良好預(yù)后。而對病灶已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的中期、晚期患者，臨床常于根治術(shù)前實施局部放射治療（放療）或化學(xué)治療（化療）［2］。研究指出［3］，合理應(yīng)用免疫檢查點抑制劑能實現(xiàn)對晚期乳腺癌的解救治療，對抑制患者病灶惡化、提升腫瘤切除率并延長其生存期有重要意義。目前可用于治療晚期惡性腫瘤患者的免疫抑制劑主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death protein-1，PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等兩種，二者均為腫瘤免疫治療的重要免疫檢查點，可通過作用于不同種類的T淋巴細胞而激活免疫應(yīng)答發(fā)揮抗癌作用［4］。有研究指出［5］，PD-1與CTAL-4對于T淋巴細胞的作用機制存在較大差異，與單獨應(yīng)用某一抑制劑相比，將PD-1與CTAL-4相結(jié)合或可增加患者的臨床獲益。為進一步優(yōu)化晚期乳腺癌的治療方案并提升治療效果，本研究探討了PD-1聯(lián)合CTLA-4雙免疫療法對改善晚期乳腺癌近期療效及遠期預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文為前瞻性研究，選取2020年5月—2022年5月商丘市第一人民醫(yī)院收治的124例經(jīng)病理確診的晚期乳腺癌女性患者為研究對象，經(jīng)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組60例，年齡38～62（50.45±5.21）歲，乳腺癌病程3～6（4.52±1.33）年；病理分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期28例；病灶轉(zhuǎn)移情況：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例、骨轉(zhuǎn)移11例、肝轉(zhuǎn)移14例、肺轉(zhuǎn)移15例。觀察組64例，年齡40～60（51.25±5.33）歲，乳腺癌病程4～5（4.55±1.27）年，病理分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期29例；病灶轉(zhuǎn)移情況：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例、骨轉(zhuǎn)移13例、肝轉(zhuǎn)移13例、肺轉(zhuǎn)移16例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號：W002382）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均符合乳腺癌診斷要點［6］；②符合化療指征［7］；③經(jīng)評估后，所有患者生存周期在一年以上；④均知情同意且自愿參與研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合免疫治療指征者；②伴其他器官功能障礙者；③合并其他腫瘤者；④伴嚴(yán)重感染性疾病或免疫功能異常者；⑤伴精神性疾病、認知障礙者。

1.2 方法

對照組予以常規(guī)PD-1單抗免疫療法治療，具體如下：①采用的PD-1抑制劑為納武利尤單抗（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.，S20180014，10 mg∶1 mL），按3 mg/kg劑量經(jīng)靜脈輸注本品，30 min/次，每2周1次；②化療方案：于第1、8天按1 g/m2劑量經(jīng)靜脈注射吉西他濱（齊魯制藥，H20113285，0.2 g）；第2天按75 mg/m2劑量經(jīng)靜脈滴注順鉑（齊魯制藥，H37021357，20 mg），3 d為一個療程，21 d為一個化療周期，連續(xù)治療3個周期后評估療效。觀察組予以PD-1聯(lián)合CTLA-4雙免疫療法治療，具體如下：本組采用的CTLA-4抑制劑為伊匹木單抗（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.，SJ20210019，50 mg∶10 mL），按1 mg/kg經(jīng)靜脈輸注本品，30 min/次，每6周1次，其余PD-1及化療方案同對照組。4個化療周期結(jié)束后復(fù)查病灶改善情況，確認病灶改善后行乳腺癌根治術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①于治療前1 d、治療4個周期后對2組患者分別采用AU5800型全自動生化分析儀（美國BECKMANCOULTER公司），經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測并對比2組血清樣本中的腫瘤標(biāo)志物水平改善情況。②于乳腺癌根治術(shù)前1 d，參考實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)［8］，應(yīng)用胸部CT觀察靶病灶變化情況，以靶病灶最大直徑和為基數(shù)，若治療后直徑和較基線水平減?。?0%時判定為完全緩解（complete remission，CR），較基線水平減小20%～30%時判定為部分緩解（partial remission，PR），較基線水平直徑和減?。?0%時判定為病情穩(wěn)定（stable disease，SD）；計算2組的腫瘤生長率（tumor growth rate，TGR），TGR=［exp（TG-1）］ ×100，TG=3log（Dt/D0）/t，exp、3log均為函數(shù)公式，D0為腫瘤靶病灶基線直徑和，Dt為治療后首次評估的靶病灶最大直徑和，t為兩次腫瘤評估的間隔時間；若治療6～8周時TGR增長＞50%時判定為腫瘤超進展（hyper progressive disease，HPD）［9］。③統(tǒng)計并對比2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括中性粒細胞減少、電解質(zhì)紊亂、消化道反應(yīng)、臟器功能異常等四種；并依據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（the NCI common terminology criteria for adverse events，NCICTCAE）［10］比較2組患者的毒副反應(yīng)分級情況。④隨訪期間，記錄并對比2組患者的中位無進展生存期（progression free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival，OS），自隨機分化開始，任何原因?qū)е禄颊卟∏檫M展記錄為PFS事件，任何原因?qū)е禄颊咚劳鲇涗洖镺S事件［11］，本研究隨訪時間為1年。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS 22.0處理，計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較用χ2檢驗，計量資料均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗，組間比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，2組患者的血清腫瘤標(biāo)志物比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原153（carbohydrate antigens 153，CA153）、糖類抗原199（carbohydrate antigens 199，CA199）均低于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 2組乳腺癌患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較 （±s）

2.2 2組患者病灶改善情況比較

治療后，觀察組的CR、PR、SD均高于對照組，TGR、HPD均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組乳腺癌患者的病灶改善情況比較

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療后，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為34.38%（22/64），略高于對照組33.33%（20/60），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n（%）］

2.4 2組患者遠期生存情況比較

（1）隨訪期間，觀察組內(nèi)共有12例發(fā)生PFS事件，中位PFS為（9.33±2.25）月，其中5例發(fā)生OS事件，中位OS為（10.76±3.32）月；對照組內(nèi)共有20例發(fā)生PFS事件，中位PFS為（7.25±2.31）月，其中10例發(fā)生OS事件，中位OS為（7.41±1.62）月。（2）觀察組的中位PFS、中位OS均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.489、2.680；P=0.019、0.019）。

3 討 論

乳腺癌為目前發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤，可對患者生命安全造成嚴(yán)重威脅。近年隨醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，乳腺癌也逐步成為療效最佳的實體腫瘤之一［12］。根治性手術(shù)為目前治療乳腺癌的首選方案，按照R0標(biāo)準(zhǔn)將原發(fā)病灶完整切除后能有效阻止病情惡化，對延長患者生存期有重要意義。但乳腺癌起病隱匿，多數(shù)患者發(fā)病初期無明顯癥狀，就診時病灶已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，為提升其手術(shù)切除率，臨床常會在術(shù)前予以積極放療或化療。研究表明［13］，晚期乳腺癌患者的免疫原性較強，若T淋巴細胞過度活躍也可導(dǎo)致機體正常組織損傷，除在根治術(shù)前予以積極放化療輔助外，對晚期乳腺癌實施免疫檢查點阻斷治療也是提高腫瘤切除率的有效手段。目前可用于晚期惡性腫瘤的免疫檢查點抑制劑主要包括PD-1和CTAL-4兩種。CTAL-4為首種免疫檢查點抑制劑，能通過阻斷T淋巴細胞上的CTAL-4受體而促進免疫系統(tǒng)抗癌能力恢復(fù)，目前較為常見的CTAL-4 為伊匹木單抗［14］。而PD-1為第二類免疫檢查點抑制劑，也是目前應(yīng)用最為成功的免疫療法，納武利尤單抗為常見的PD-1抑制劑［15］。

近年有研究指出［16］，PD-1與CTAL-4對T淋巴細胞的作用機制存在一定差異，與單獨應(yīng)用某種免疫檢查點抑制劑相比，將二者相結(jié)合用于晚期惡性腫瘤的前線或圍手術(shù)期治療或可提升其臨床獲益率。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的CEA、CA153、CA199均低于對照組，提示與單獨實施納武利尤單抗治療相比，聯(lián)合伊匹木單抗能獲得更理想的抗腫瘤效果。納武利尤單抗可通過增強體內(nèi)免疫細胞殺傷腫瘤細胞的功能而阻斷腫瘤抗原性逃逸。但晚期乳腺癌患者因免疫原性較強，大多存在錯配修復(fù)缺陷及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定，聯(lián)合應(yīng)用伊匹木單抗能通過與CTLA-4受體結(jié)合并有效抑制其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)后，激活T淋巴細胞免疫應(yīng)答，進而抑制病灶惡化［17］。本研究中，觀察組治療后的CR、PR、SD均高于對照組，TGR、HPD均低于對照組。化療不良反應(yīng)是影響晚期惡性腫瘤患者預(yù)后的危險因素，伊匹木單抗及納武利尤單抗均可抑制PD-1及CTAL-4信號通路，但同樣也可能導(dǎo)致機體免疫過度，進而發(fā)生多種不良反應(yīng)。韓琳等［18］通過對1例惡性胸膜間皮瘤患者實施納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗后，引發(fā)了免疫相關(guān)性腦炎，該學(xué)者認為雙免疫療法或存在較高風(fēng)險。而本研究中，2組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率相近，與上述學(xué)者研究結(jié)論相悖，考慮與納入病例類型不同及患者個體差異相關(guān)。此外，本研究中，觀察組隨訪期間的中位PFS、中位OS均高于對照組，提示PD-1聯(lián)合CTAL-4的雙免疫療法能延長患者生存期，對改善患者預(yù)后有重要意義。

綜上所述，PD-1聯(lián)合CTAL-4的雙免疫療法能有效提升晚期乳腺癌的近期療效，并改善患者遠期預(yù)后。