柳 穎,孔德九,胡曉辰,張嘉誠,申 深,張杰沖,原 翔,王新帥

食管癌(esophageal cancer,EC)在全球腫瘤發(fā)生率中排名第六,據(jù)統(tǒng)計(jì)在2020年全球約有60.4萬例新發(fā)食管癌病例,約有54.4萬人死于食管癌,其發(fā)病率為3.1%,死亡率高于其他癌癥(5.5%)[1]。2020年中國新增食管癌死亡病例約30.1萬例,占全球死亡病例的50%以上,居中國惡性腫瘤死因第4位[2]。因此,食管癌也是嚴(yán)重威脅人民健康的主要惡性腫瘤之一。目前食管癌的治療方式有手術(shù)、化療、放療、靶向治療和免疫治療等,其中,手術(shù)切除病灶是早期及局部晚期食管癌的主要的治療方法[3],但早期食管癌通常較難發(fā)現(xiàn),患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于中晚期[4],錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。越來越多的專家認(rèn)為,對(duì)于局部晚期的患者進(jìn)行根治性同步放化療可能是較為有效的方案,但如何提高同步放化療療效仍需探索。

基于癌癥相關(guān)基因突變DNA測序的靶向治療已成為目前研究的重點(diǎn),這些靶點(diǎn)包括信號(hào)通路中的特異性基因突變,如血管內(nèi)皮生長因子(vascular epidermal growth factor,VEGF)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、受體酪氨酸蛋白激酶erbB-2相關(guān)的基因突變,目前靶向治療食管癌的臨床研究主要針對(duì)EGFR這一靶點(diǎn)[5]。EGFR是一種跨膜蛋白,由一個(gè)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(extra-cellular domain,ECD)、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(transmembrane domain,TD)、一個(gè)近膜(juxtamembrane,JM)片段、一個(gè)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(tyrosine kinase domain,TKD)和一個(gè)羧基端調(diào)控尾巴組成[6-7],配體結(jié)合引起的構(gòu)象變化導(dǎo)致TKD的自磷酸化和反式磷酸化,隨后招募適配器蛋白,如Src同源結(jié)構(gòu)域(src homology-2,SH2)或磷酸酪氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域,這些結(jié)構(gòu)域激活細(xì)胞存活和增殖所必需的下游通路[8-9]。盡管EGFR在一系列非惡性組織中表達(dá),包括皮膚和胃腸道組織,但它在多個(gè)上皮性癌癥中過表達(dá),EGFR蛋白在50%的食管癌中高表達(dá),在約30%的病例中發(fā)生基因擴(kuò)增[9],因此,EGFR信號(hào)通路在食管癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用,可作為一個(gè)治療靶點(diǎn)。

臨床上使用的EGFR抑制劑主要包括兩大類,一類以厄洛替尼、吉非替尼等酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine-kinase Inhibitor,TKI)為代表,一類以西妥昔單抗、帕尼單抗等作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(monoclonal antibodies,mAbs)為代表。有臨床研究表明分子靶向治療聯(lián)合同步放化療可以進(jìn)一步提高食管癌患者近期療效和生存率[10],也有研究無法證實(shí)同步放化療聯(lián)合靶向藥物可使晚期食管癌患者獲益。因此,晚期不可手術(shù)的食管癌患者在同步放化療的基礎(chǔ)上是否聯(lián)合靶向治療仍需進(jìn)一步探索。本研究納入厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗這4種EGFR抑制劑,分別聯(lián)合同步放化療治療晚期食管癌,采用Meta分析評(píng)估治療的有效性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

本研究搜索了中文和英文的數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(China national knowledge infrastructure,CNKI)、維普中文期刊和萬方醫(yī)學(xué)期刊。使用主題詞和自由詞的組合,以“食管癌”“同步放化療”“厄洛替尼”“吉非替尼”“西妥昔單抗”“帕尼單抗”為關(guān)鍵詞。外文的數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science,以“esophagus cancer”“Chemoradiotherapy”“Erlotinib”“gefitinib” “cetuximab”“Panitumumab”為關(guān)鍵詞,檢索范圍為建庫至2022年4月20日的相關(guān)文獻(xiàn),結(jié)合醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題(MeSH)術(shù)語進(jìn)行調(diào)整,并針對(duì)相關(guān)參考文獻(xiàn)采用手工擴(kuò)大檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①納入文獻(xiàn)為自建庫至2022年4月間發(fā)表的研究類型文章,語種為中文和英文;②文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT);③研究對(duì)象是病理報(bào)告提示食管癌的患者,臨床評(píng)估為失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì),沒有放化療禁忌癥;④試驗(yàn)組:使用抗EGFR藥物聯(lián)合同步放化療,對(duì)照組:同步放化療不聯(lián)合EGFR藥物;⑤試驗(yàn)組和對(duì)照組的各基因型數(shù)據(jù)能夠有效地計(jì)算HR和95%CI;⑥研究可評(píng)價(jià)患者的OS。

排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量差等不可用文獻(xiàn),重復(fù)發(fā)表或相似數(shù)據(jù)的研究僅納入質(zhì)量較好者。

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Jadad量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),并采用2人獨(dú)立評(píng)價(jià)的方法,當(dāng)評(píng)價(jià)結(jié)果存在分歧時(shí),則選擇另一位研究者參與評(píng)價(jià),盡可能做到文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)客觀。評(píng)價(jià)條目有:①隨機(jī)序列產(chǎn)生(3分);②隨機(jī)化隱藏(3分);③盲法(3分);④撤出與退出(1分)。1～3分視為低質(zhì)量,4～7分視為高質(zhì)量。納入的文獻(xiàn)需≥4分。

1.4 資料提取

提取的數(shù)據(jù)信息包括:①被納入研究的基本信息,包括第一作者的姓名、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)類型等;②患者的基本特征,包括患者中位年齡、使用的化療藥物及放療劑量、聯(lián)合的靶向藥物等;③研究的結(jié)局測量指標(biāo),包括OS。見表1。

表1 資料提取

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)

考慮到可能存在發(fā)表偏倚等會(huì)造成Meta分析出現(xiàn)異質(zhì)性因素,因此本文對(duì)所納入異質(zhì)性較高的數(shù)據(jù)制作漏斗圖觀察發(fā)表偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。P<0.05可認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,進(jìn)一步的異質(zhì)性使用Q檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估,并使用I2進(jìn)行量化,當(dāng)P<0.05且I2>50%時(shí),選用隨機(jī)效應(yīng)模型;否則,使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比率(hazard ratio,HR)及其95%置信區(qū)間(confidenceinterval,CI)代表效應(yīng),Meta分析的檢驗(yàn)水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共納入359篇相關(guān)文獻(xiàn)。通過數(shù)據(jù)庫搜索發(fā)現(xiàn)評(píng)估同步放化療聯(lián)合厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗治療食管癌有效性和安全性的潛在研究96篇,在進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文后,最終納入7篇文獻(xiàn),包含10組臨床對(duì)照試驗(yàn)[11-18],涉及樣本量為1 806例患者,其中實(shí)驗(yàn)組896例,對(duì)照組910例。納入的7篇文獻(xiàn)Jadad量表評(píng)分均為4分及以上,屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 同步放化療聯(lián)合靶向藥物的OS

納入的研究中,7項(xiàng)研究共9組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)道了HR,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(chi2=23.22,P=0.003,I2=66%)提示方差不齊,表明這些研究是異質(zhì)性的,因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組HR低于對(duì)照組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.87,95%CI:0.72～1.06,P=0.17)。見表2。因考慮到此結(jié)果異質(zhì)性較大,故進(jìn)行了亞組分析。

表2 同步放化療聯(lián)合靶向藥物納入文獻(xiàn)及相關(guān)分析

2.2.2 同步放化療聯(lián)合厄洛替尼的OS

納入的研究中,2項(xiàng)研究共4組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)道了HR,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(chi2=2.34,P=0.50,I2=0%)提示方差齊,研究間幾乎沒有異質(zhì)性,因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,試驗(yàn)組的HR低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.72,95%CI:0.62～0.83,P<0.0001)。見表3。

表3 同步放化療聯(lián)合厄洛替尼納入文獻(xiàn)及相關(guān)分析

2.2.3 同步放化療聯(lián)合西妥昔單抗的OS

納入的研究中,4項(xiàng)研究共4組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)道了HR,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(chi2=7.77,P=0.05,I2=61%)提示方差不齊,研究之間是異質(zhì)的,因此選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組的HR高于對(duì)照組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.05,95%CI:0.78～1.41,P=0.77)。見表4。

表4 同步放化療聯(lián)合西妥昔單抗納入文獻(xiàn)及相關(guān)分析

2.3 發(fā)表偏倚

使用HR作為效應(yīng)指標(biāo),生成所有納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的漏斗圖,漏斗圖中各點(diǎn)分布基本對(duì)稱,提示偏移可控。見圖1。

A:聯(lián)合靶向藥物;B:聯(lián)合厄洛替尼;C:聯(lián)合西妥昔單抗。圖1 同步放化療聯(lián)合抗EGFR藥物各亞組OS的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

對(duì)于晚期不可手術(shù)食管癌患者,同步放化療可提高治療效果,改善預(yù)后,延長生存期,本研究納入厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗這四種EGFR抑制劑,Meta分析來評(píng)估其聯(lián)合同步放化療治療晚期食管癌的療效。經(jīng)過嚴(yán)格篩選,本研究最終成功納入9項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn),并逐步進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),對(duì)于晚期食管癌患者,同步放化療聯(lián)合靶向藥物在患者OS方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.87,95%CI:0.72～1.06,P=0.17)。在靶向藥物的選擇上,厄洛替尼聯(lián)合同步放化療可明顯改善患者的OS(HR=0.72,95%CI:0.62～0.83,P<0.0001),表明同步放化療聯(lián)合厄洛替尼可使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28%,延長其生存期。西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療在OS上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=1.05,95%CI:0.78～1.41,P=0.77)。

SCOPE1試驗(yàn)和RTOG0436試驗(yàn)同樣顯示出在晚期食管癌標(biāo)準(zhǔn)放化療中加入西妥昔單抗未能帶來生存獲益[13-15],而其中的原因可能與SCOPE-1試驗(yàn)中西妥昔單抗組中斷放療次數(shù)更頻繁有關(guān),中斷放療可能會(huì)降低疾病的控制和生存率,使得生存獲益并不顯著[9],這與本項(xiàng)研究結(jié)果一致。先前的研究得出結(jié)論,同步放化療聯(lián)合西妥昔單抗與增加毒性相關(guān)[19-23],西妥昔單抗的加入增加了毒性,并影響了總生存率。一項(xiàng)Ⅲ期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在標(biāo)準(zhǔn)放化療中聯(lián)合厄洛替尼顯示出總體生存期獲益的趨勢,亞組分析也顯示厄洛替尼在所有亞組中均有獲益,并且毒性可控[16]。因此,與單抗類藥物西妥昔單抗相比,在晚期食管癌患者中優(yōu)選EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼。

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinomas,HNSCC)有高達(dá)80%～90%的可能存在EGFR過表達(dá)或攜帶突變,這些改變直接影響整體和無進(jìn)展生存期[24]。使用抗EGFR單克隆抗體或激酶結(jié)構(gòu)域抑制劑并聯(lián)合放射治療仍然是HNSCC患者的一種治療選擇。有文獻(xiàn)報(bào)道,治療HNSCC常用的單克隆抗體包括FDA批準(zhǔn)的西妥昔單抗和帕尼單抗,前者聯(lián)合放療或化療藥物如順鉑治療HNSCC具有良好的療效[25]。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)表明,厄洛替尼聯(lián)合順鉑和放療并沒有提高HNSCC的有效率和無進(jìn)展生存期,盡管尚未進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn),迄今為止,與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,EGFR酪氨酸激酶抑制通常與低應(yīng)答率有關(guān),主要是由于缺乏預(yù)測性生物標(biāo)志物來識(shí)別最有可能應(yīng)答的HNSCC患者[26]。因此,對(duì)于頭頸部鱗癌患者,使用西妥昔單抗可能比厄洛替尼更能使患者獲益。

本研究的局限性:①本研究中包含的樣本量不足以代表全球,可能存在異質(zhì)性偏大;②化療方案、放療的范圍及劑量可能對(duì)研究結(jié)果有影響;③有關(guān)“吉非替尼”的文獻(xiàn)因不符合納入標(biāo)準(zhǔn),故排除在外,可能影響整體結(jié)果分析;④檢索到有關(guān)“帕尼單抗”的文獻(xiàn)過少,樣本量不足。因此,未來中尚需要更高質(zhì)量的臨床研究,特別是大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證同步放化療聯(lián)合靶向治療在晚期食管癌中的有效性及安全性,以及最佳的同步化療方案和靶向藥物的選擇,以期為靶向藥物聯(lián)合同步放化療在食管癌臨床應(yīng)用中提供更多的證據(jù)。

綜上所述,同步放化療聯(lián)合抗EGFR藥物治療局部晚期食管癌患者的療效不一。在抗EGFR藥物的選擇上,優(yōu)選厄洛替尼。