陳海龍,鐘清軍,謝傳華,黃萍,潘宜云

目前,肺癌發(fā)生率與病死率均居首位,其中非小細(xì)胞肺癌最為常見,約占全部肺癌的85%,因發(fā)病早期缺乏典型癥狀,超過50%的患者在確診時(shí)已處于晚期,臨床治療難度大,患者5年存活率較低,預(yù)后較差[1]。近些年,隨著靶向治療在臨床中的應(yīng)用,越來(lái)越多的晚期肺腺癌患者從中受益,為基因敏感患者帶來(lái)福音,已成為首選一線治療方案,但隨著廣泛應(yīng)用后,耐藥問題逐漸出現(xiàn),耐藥機(jī)制中以間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(c-Met)擴(kuò)增、T790M突變?yōu)槌Ｒ娫?5年存活率<20%,患者預(yù)后不佳[2]。目前臨床治療表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)耐藥患者并無(wú)統(tǒng)一意見,多選擇含鉑雙藥化療為主,但整體效果有限,探討更加高效的治療方案有重要意義[3]。c-Met作為受體酪氨酸激酶家族成員,參與了RAS、RAF、MEK、ERK等信號(hào)通路,致病性突變的c-Met基因?qū)⒊掷m(xù)傳遞異常信號(hào)造成細(xì)胞過度增殖,導(dǎo)致腫瘤持續(xù)進(jìn)展[4]。克唑替尼作為間變性淋巴瘤激酶(ALK)/c-Met小分子抑制劑,將其用于c-Met擴(kuò)增陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者治療中也能取得顯著效果[5]?，F(xiàn)比較克唑替尼與培美曲塞聯(lián)合卡鉑(AP)化療方案治療EGFR-TKIs耐藥c-Met擴(kuò)增陽(yáng)性晚期肺腺癌的療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2022年6月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的晚期肺腺癌患者72例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與試驗(yàn)組,各36例。對(duì)照組中男22例,女14例;年齡42～85(61.47±5.82)歲;疾病分期:ⅢB期16例,ⅢC期13例,Ⅳ期7例;體質(zhì)量41～88(75.34±4.83)kg。試驗(yàn)組中男21例,女15例;年齡42～83(61.34±5.75)歲;疾病分期:ⅢB期15例,ⅢC期12例,Ⅳ期9例;體質(zhì)量42～87(75.17±4.49)kg。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)晚期肺腺癌,且經(jīng)病理檢查確診;(2)對(duì)一線EGFR-TKIs耐藥進(jìn)一步行高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)證實(shí)c-Met擴(kuò)增陽(yáng)性;(3)存在影像學(xué)可測(cè)量的病灶;(4)卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分<70分;(5)治療依從性良好,可積極配合治療;(6)患者及其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在已有明顯癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者;(2)預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月者;(3)無(wú)法耐受本研究治療方案者;(4)合并嚴(yán)重臟器功能衰竭者。

1.3 治療方法 對(duì)照組予以AP化療方案,化療前行常規(guī)止吐治療,藥物使用方法:注射用培美曲塞二鈉(四川匯宇制藥股份有限公司生產(chǎn))500 mg/m2靜脈滴注;注射用卡鉑(山東睿鷹制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn))按曲線下面積為4～6計(jì)算劑量靜脈滴注,2種藥物均在化療第1天使用,以21 d為1個(gè)周期。培美曲塞使用前1周,予葉酸片(杭州仟源保靈藥業(yè)有限公司生產(chǎn))400 μg口服,每天1次,持續(xù)用藥至治療結(jié)束?；熐疤崆白⑸渚S生素B12注射液(江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))1 mg,每3周注射1次;此外,分別于使用培美曲塞前、后1天口服醋酸地塞米松片(武漢同濟(jì)現(xiàn)代醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn))4 mg進(jìn)行預(yù)處理。試驗(yàn)組予以克唑替尼膠囊(美國(guó)瑞輝制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn))250 mg口服,每天2次,以21 d為1個(gè)周期 。2組均治療2個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)細(xì)胞因子、腫瘤標(biāo)志物:首先采集2組患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 ml,以3 000 r/min速率離心15 min,取血清以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125),試劑盒購(gòu)自北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)有限公司。上述指標(biāo)分別于治療前、治療2個(gè)周期后檢測(cè)。(2)免疫指標(biāo):以(1)方法取血液樣本,采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+,并計(jì)算CD4+/CD8+。上述指標(biāo)分別于治療前、治療2個(gè)周期后檢測(cè)。(3)生存情況:分別于治療前、治療2個(gè)周期后進(jìn)行KPS評(píng)估,總分100分,評(píng)分越高表明患者生存質(zhì)量越好[6]。隨訪截至2023年7月,記錄2組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、總生存時(shí)間(OS)。PFS即開始治療到腫瘤再進(jìn)展時(shí)間;OS即自治療開始至死亡的時(shí)間。(4)不良反應(yīng):不良反應(yīng)按國(guó)家癌癥研究所制定的常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)分0～Ⅳ級(jí),癥狀表現(xiàn)主要包括皮疹、血細(xì)胞減少、腹瀉等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀以及靶病灶均消失為完全緩解(CR);臨床癥狀得到改善,靶病灶基線之和縮小>30%為部分緩解(PR);靶病灶減小程度介于PR、疾病進(jìn)展(PD)之間為穩(wěn)定(SD);所有靶病灶直徑和相對(duì)增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為PD[7]。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組DCR比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(88.89% vs. 75.00%,χ2=2.347,P=0.126),見表1。

表1 對(duì)照組與試驗(yàn)組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 VEGF、腫瘤標(biāo)志物比較 治療前及治療2個(gè)周期后,2組血清VEGF、CEA、CA125水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個(gè)周期后,2組血清VEGF、CEA、CA125水平低于治療前(P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后VEGF、腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 免疫指標(biāo)比較 治療前及治療2個(gè)周期后,2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個(gè)周期后,對(duì)照組CD3+、CD8+及試驗(yàn)組CD8+低于治療前,試驗(yàn)組CD4+/CD8+高于治療前(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后免疫指標(biāo)比較

2.4 KPS評(píng)分以及PFS、OS比較 治療前,2組KPS評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個(gè)周期后,2組KPS評(píng)分高于治療前,且試驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.01),見表4。2組PFS、OS比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表4 對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后KPS評(píng)分比較分)

表5 對(duì)照組與試驗(yàn)組PFS、OS比較月)

2.5 不良反應(yīng)比較 2組在治療期間均未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng),以Ⅰ～Ⅱ級(jí)癥狀表現(xiàn)為主。試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組(13.89% vs. 38.89%,χ2=5.792,P=0.016),見表6。

表6 對(duì)照組與試驗(yàn)組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

近年來(lái),肺癌發(fā)生率呈現(xiàn)出明顯升高趨勢(shì),除與空氣污染、吸煙等因素有關(guān)外,與基因也有密切關(guān)系,此說法與我國(guó)不吸煙女性肺癌發(fā)生率增高現(xiàn)象相符[7]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)快速發(fā)展,臨床治療肺癌的方法越來(lái)越多,但其病死率仍居高不下,分析此原因可能與發(fā)病早期缺乏典型癥狀,多數(shù)患者于晚期發(fā)現(xiàn),錯(cuò)失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)有關(guān)。既往臨床治療晚期肺腺癌只能采用以鉑類為主的化療方案或聯(lián)合放療,治療期間不良反應(yīng)多,整體效果不佳[8]。隨著靶向技術(shù)的推廣使用,EGFR-TKIs成為最常用的靶向治療藥物,已被列為一線治療方案。但在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),部分患者敏感性較差,易產(chǎn)生EGFR-TKIs耐藥,臨床應(yīng)用具有一定局限性。

晚期肺腺癌患者出現(xiàn)EGFR-TKIs耐藥機(jī)制較為復(fù)雜,c-Met擴(kuò)增、T790M突變?yōu)槌Ｒ娫?目前臨床治療多為經(jīng)驗(yàn)性用藥,缺乏高級(jí)別的參考證據(jù)[9]。相關(guān)研究認(rèn)為,EGFR-TKIs耐藥c-Met擴(kuò)增陽(yáng)性肺腺癌患者可從全身化療中獲益,但也有研究指出使用分子靶向藥物聯(lián)合化療能夠增強(qiáng)治療效果,提升臨床獲益。AP化療方案是臨床用于肺腺癌的一線治療方案,由卡鉑與培美曲塞組成,具有較好的抗腫瘤效果,可延長(zhǎng)PFS,應(yīng)用效果顯著[10]。但由于存在個(gè)體差異性,部分患者使用AP化療方案的效果不理想,且不良反應(yīng)多,整體效果有待提高。克唑替尼為小分子多靶點(diǎn)的分子靶向藥物,屬于三磷酸腺苷(ATP)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,c-Met、ALK等是其主要作用靶點(diǎn),為分子靶向治療領(lǐng)域新的里程碑[11]。本研究結(jié)果顯示,治療2個(gè)周期后,2組DCR、PFS、OS及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+、VEGF、CEA、CA125間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;治療2個(gè)周期后,2組血清VEGF、CEA、CA125水平低于治療前,KPS評(píng)分高于治療前,且試驗(yàn)組KPS評(píng)分高于對(duì)照組,不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組,表明EGFR-TKIs耐藥c-Met擴(kuò)增陽(yáng)性晚期肺腺癌患者采用克唑替尼或AP化療方案治療均有一定效果,能夠降低腫瘤標(biāo)志物水平,延緩病情進(jìn)展,延長(zhǎng)PFS、OS,且對(duì)患者免疫功能損傷均較小,但克唑替尼藥物不良反應(yīng)更少,能夠提升患者生存質(zhì)量,具有較高的應(yīng)用價(jià)值。c-Met擴(kuò)增陽(yáng)性在晚期肺腺癌患者中的發(fā)生率約為15%,而克唑替尼的研制針對(duì)的靶點(diǎn)即為c-Met,故治療EGFR-TKIs耐藥c-Met擴(kuò)增陽(yáng)性晚期肺腺癌患者的效果確切,且患者對(duì)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均可耐受,不會(huì)對(duì)治療進(jìn)程產(chǎn)生不良影響,患者生存質(zhì)量更高,具有較好的社會(huì)效益[12]。

綜上所述,EGFR-TKIs耐藥c-Met擴(kuò)增陽(yáng)性晚期肺腺癌患者采用克唑替尼或AP化療方案治療均能獲得一定效果,能夠降低腫瘤標(biāo)志物水平,延緩病情進(jìn)展,延長(zhǎng)生長(zhǎng)期,且對(duì)患者免疫功能損傷均較小,但克唑替尼藥物不良反應(yīng)更少,能夠提升患者生存質(zhì)量,具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。