王丹丹,于亭,譚佳慧,李金剛,董建萍

近年來,糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速增加。糖尿病現(xiàn)已成為威脅人類身體健康的主要慢性疾病之一,發(fā)病年齡越來越年輕化,且有遺傳易感性,我國糖尿病發(fā)病人數(shù)逐年增多,據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預(yù)計(jì),截至2035年,我國糖尿病患病人數(shù)將高達(dá)1.507億[1]。糖尿病對人體的危害主要體現(xiàn)在多種慢性并發(fā)癥上,其中糖尿病腎病(DN)是其主要微血管并發(fā)癥之一,糖尿病患者一旦發(fā)生腎臟損傷,出現(xiàn)持續(xù)尿蛋白,常不可逆轉(zhuǎn),最終進(jìn)展至終末期腎衰竭,是患者致殘和致死的主要原因。由于DN發(fā)病具有隱匿性,水腫常是患者首次就診的原因,水腫原因除血漿蛋白低外,部分患者是由于機(jī)體水鈉潴留,較其他原因?qū)е碌乃[更嚴(yán)重和頑固。解決DN患者水腫已成為目前臨床上的一個(gè)棘手難題。西醫(yī)對DN尚無特效療法,多在調(diào)整患者生活方式、降壓、降脂、降糖的基礎(chǔ)上配合利尿劑以利水消腫,但長期應(yīng)用利尿劑易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、血尿酸升高等不良反應(yīng),且會產(chǎn)生利尿劑耐藥,消腫效果不佳甚至無效,還有部分患者對利尿劑不耐受,會產(chǎn)生不良反應(yīng),因DN患者機(jī)體代謝紊亂,藥物使用不當(dāng)則可導(dǎo)致病情加重,因此,西醫(yī)在治療DN伴水腫存在著一定的局限性?，F(xiàn)基于“治病求本”理論對牡蠣澤瀉散治療DN伴水腫進(jìn)行探討,報(bào)道如下。

1 國內(nèi)外DN研究現(xiàn)狀

糖尿病是一組由多種病因引起的胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病,目前,糖尿病已成為影響全球居民身體健康的主要慢性病之一,且患病率呈逐年上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì),2015年全球糖尿病患病人數(shù)已達(dá)4.15億人,預(yù)計(jì)至2040年將達(dá)6.42億[2]。糖尿病作為終身性內(nèi)分泌代謝性疾病,目前尚無根治之法。DN是終末期腎臟疾病的常見病因,與糖尿病機(jī)體代謝異常引發(fā)的腎小球硬化癥相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),我國擁有最多的糖尿病患者群體,成年人患病率約為10.9%,其中DN患病率可達(dá)33.6%,且患病人數(shù)仍在上升[3-4]。這一系列的高增長與我國經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、人們生活水平提高等關(guān)系密切,此外,我國約有60%的糖尿病患者未診斷,而接受治療的患者中多數(shù)血糖控制不佳,這使糖尿病并發(fā)癥發(fā)病日漸年輕化,嚴(yán)重影響患者的生命健康和生活質(zhì)量[5]。

DN是糖尿病常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥,中、晚期DN常因腎小球?yàn)V過功能下降以及低蛋白血癥而引起頑固性水腫[6]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DN伴水腫的發(fā)病機(jī)制并未完全明確,多認(rèn)為與遺傳、代謝、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、糖脂代謝、血流動(dòng)學(xué)等因素密切相關(guān)。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,發(fā)病相對隱匿,多數(shù)人對早期發(fā)現(xiàn)與治療的重視程度不夠,造成DM患者就診時(shí)多已合并嚴(yán)重并發(fā)癥,如嚴(yán)重水腫、視網(wǎng)膜病變等。水腫多發(fā)生于DN Ⅲ期后,且有研究發(fā)現(xiàn),DN Ⅴ期后患者常出現(xiàn)腎病綜合征,水腫則是此類患者的突出表現(xiàn)之一,而高糖導(dǎo)致腎小球硬化從而對腎臟造成損傷,使得DN患者水腫程度嚴(yán)重且預(yù)后較差[7]。長期水腫會給DN患者的生活帶來極大不便,不僅會升高血壓、引發(fā)血栓、增加感染概率而威脅患者生命健康。因此,積極、高效的緩解水腫已成為DN治療過程亟待解決的問題。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,臨床治療要求嚴(yán)格控制血糖、血脂、血壓,應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)以延緩疾病進(jìn)展,進(jìn)而減少水腫等并發(fā)癥發(fā)生。臨床上多應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在控制血壓的同時(shí)減少尿蛋白,但ACEI主要是通過抑制腎小球系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的活性,使腎小球?yàn)V過孔徑變小,以達(dá)到減少蛋白尿排出的目的,但長期使用會對腎臟造成損傷[8],此外對于DN后期患者,ACEI具有一定局限性。長期大量使用利尿劑,會使患者對藥物的敏感性下降,導(dǎo)致西藥選擇受限,必要時(shí)不得不采用腎臟替代療法緩解水腫,但透析治療的有創(chuàng)性及其癥狀性低血壓、透析失衡綜合征等一系列并發(fā)癥使得患者依從性降低。

2 中醫(yī)藥治療DN伴水腫的臨床研究進(jìn)展

《圣濟(jì)總錄》中記載“消渴病久,腎氣受傷,腎主水,腎氣虛衰,氣化失常,開闔不利,能為水腫?！倍鄶?shù)醫(yī)者認(rèn)為,糖尿病的病機(jī)總屬陰虛為本,燥熱為標(biāo),日久耗氣傷陰,氣陰兩虛,氣虛則無以行血,陰虛則脈絡(luò)不利,致使癖血內(nèi)停,而陰損及陽,病及脾、腎,脾不制水,腎不主水,水邪泛濫而為水腫。其病機(jī)復(fù)雜,以虛為主,虛實(shí)夾雜,互為因果?！督饏T要略》曰:“血不利則為水”,與血內(nèi)阻,使三焦運(yùn)化不利,水液運(yùn)布失調(diào),最終形成水腫[9]?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈分赋?“諸濕腫滿,皆屬于脾?！庇衷?“腎者,至陰也,至陰者,盛水也。肺者,太陰也,少陰者,冬脈也,故其本在腎,其末在肺,皆積水也?！币虼?水腫的發(fā)生與肺、脾、腎三臟密切相關(guān)。張景岳《景岳全書·腫脹》曰:“凡水腫等證,乃肺脾腎相干之病,蓋水為至陰,故其本在腎;水化于氣,故其標(biāo)在肺;水唯畏土,故其制在脾。今肺虛則氣不化精而化水,脾虛則土不制水而反克,腎虛則水無所主而妄行,水不歸經(jīng)則逆而上泛,故傳人于脾而肌肉浮腫,傳人于肺則氣息喘急?！薄吨T病源候論·水病諸候·水通身腫候》曰:“腎虛不能宣通水氣,脾虛又不能制水,故水氣盈溢,滲液皮膚,流遏四肢,所以通身腫也?！绷硌?“水病無不由脾腎虛所為,脾腎虛則水妄行,盈溢肌膚而令周身腫滿”,指出水腫的病機(jī)是肺失宣降通調(diào),脾失健運(yùn),腎失開合,水液輸布失常,氣化不利,導(dǎo)致水液停滯于體內(nèi)所致。

林啟展等[10]將腎性水腫分為風(fēng)寒襲肺、腎陽虧虛、風(fēng)水外襲、濕熱蘊(yùn)結(jié)三焦、中焦?jié)駸?、下焦?jié)駸?、寒濕阻滯、腎陽不足、肺內(nèi)燥熱、脾氣虧虛、瘀水互結(jié)11個(gè)證型,其中風(fēng)寒襲肺證者用越婢湯加減治療;腎陽虧虛而風(fēng)水外感證者用麻辛附子桂甘姜棗湯治療;濕熱蘊(yùn)結(jié)三焦證者用疏鑿飲子加減治療;中焦?jié)駸嶙C者用中滿分消飲治療;下焦?jié)駸嶙C用牡蠣澤瀉散加減治療;寒濕阻滯證者用中滿分消湯治療;陽虛肺燥證者用花粉瞿麥湯加減治療;脾氣不足證者用茯苓利水湯加減治療;瘀水互結(jié)證者用坤芍利水湯加減治療。李斯熾[11]將水腫分為外風(fēng)襲肺、肺中熱郁、風(fēng)濕犯肺、郁而化熱、肺寒氣虛、脾陽不足、水濕內(nèi)蘊(yùn)、飲食傷脾、腎陽虧虛、腎陰不足、腎陰陽虧損、膀胱蓄水12個(gè)證型,其中外風(fēng)襲肺證者用越婢湯治療;肺中熱郁證者用瀉白散加減治療;風(fēng)濕犯肺證、郁而化熱證者用麻黃連翹赤小豆湯治療;肺寒氣虛證者用方為苓甘五味加姜辛半夏杏仁湯;脾陽不足證者用實(shí)脾飲合理苓湯、六君子湯治療;水濕內(nèi)蘊(yùn)證者用胃苓湯合五皮飲;飲食傷脾證者用木香檳榔丸治療;腎陽虧虛證者用濟(jì)生腎氣丸加減治療;腎陰不足證者用六味地黃丸加減治療;腎陰陽虧損證者用濟(jì)生腎氣丸合龜鹿二仙丸治療;膀胱蓄水證者則用五苓散治療。王瑞森[12]以陰陽為綱,將水腫分為外風(fēng)襲肺、水濕內(nèi)停、濕熱壅盛、脾陽虧虛、腎陽衰弱5個(gè)證型,其中外風(fēng)襲肺證者方用越婢加術(shù)湯合桑白皮湯;水濕內(nèi)停證者用胃苓湯合五皮飲;濕熱壅盛證者用疏鑿飲子治療;脾陽虧虛證者用實(shí)脾飲治療;腎陽衰弱證者則用濟(jì)生腎氣丸合真武湯治療。

綜上,糖尿病的病因有腎元素虧、情志郁結(jié)、飲食失宜、失治誤治[13],日久,“糖毒”長久潛伏于體內(nèi),聚而不散,易生濕熱。而隨著現(xiàn)代人們生活水平的提高和生活方式的改變,“高熱量,低消耗”成為普遍現(xiàn)象,肥甘厚味易生濕邪,生活節(jié)奏加快和生活壓力增加致使肝氣不舒、郁而化火,二者相加,濕熱之邪成。對于老年人,年老體弱,脾胃日漸衰弱,陽氣不足,陰邪自生,如若復(fù)感外邪,正衰邪勝,濕濁入里不出,郁久化熱[14]。故濕熱之邪既是DN的病理產(chǎn)物,又是其致病因素,二者互相影響,最終導(dǎo)致脾腎衰敗,水道不調(diào),使水腫產(chǎn)生。

3 “治病求本”理論下牡蠣澤瀉散的本質(zhì)內(nèi)涵

“治病求本”是中醫(yī)治則之一,有利于指導(dǎo)臨床治法、處方、用藥,其本質(zhì)是尋找疾病的根本原因,并針對根本原因進(jìn)行治療,是辨證論治的基本原則,故《素問陰陽應(yīng)象大論》曰:“治病必求于本”[15]。虞桂等[16]指出,治病求本理念在指導(dǎo)疾病治療方面具有重要意義。標(biāo)本治法的臨床應(yīng)用一般是“治病必求于本”,但在某些情況下,標(biāo)病甚急,如不及時(shí)治療,可危及患者生命或影響預(yù)后,則需采取“急則治其標(biāo),緩則治其本”的治則,先治其標(biāo)病,后治本病;若標(biāo)本并重,則應(yīng)標(biāo)本兼顧,標(biāo)本同治。因此,標(biāo)本的治療法則既有原則性,又有靈活性。臨床應(yīng)用或先治本,或先治標(biāo),或標(biāo)本兼治,應(yīng)視患者病情變化適當(dāng)掌握,但最終目的在于抓住疾病的主要病因,做到治病求本。

根據(jù)中醫(yī)學(xué)治則中“治病求本”的理論及DN伴水腫的特點(diǎn),選用傷寒論中牡蠣澤瀉散治療?！督饏T要略》曰“諸有水者,腰以下腫……與牡蠣澤瀉散,利小便而散水可也?！蹦迪牆蔀a散出自張仲景《傷寒論·辨陰陽易瘥后勞復(fù)病脈證并治》,原是張仲景治療腰以下水腫的藥方,原文示:“大病瘥后,從腰以下有水氣者,牡蠣澤瀉散主之?！毖韵滤[主癥可見膝脛足跗皆腫,或伴大腹腫滿,小便不利,脈沉實(shí),以上諸癥皆為濕熱壅滯,膀胱氣化不利,水蓄于下所致,大病之后,不僅要注意顧護(hù)正氣,亦要及時(shí)祛除邪氣。DN伴水腫實(shí)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證,病變部位在于腎與膀胱,二者均位于下焦,由于下焦?jié)駸巅諟?膀胱氣化不利,水性下流,出現(xiàn)膝脛足跗皆腫,或伴大腹腫滿,小便不利,脈沉實(shí)。下焦之水不行,責(zé)之腎與膀胱,以腎為水臟,膀胱為水腑故也;雖大病差后,仍要防虛中夾實(shí),若不及時(shí)清熱逐水,水邪勢必危害更廣,水腫的出現(xiàn)反映了DN病變程度,若不及時(shí)治療,又可加重病情變生他證,故治以逐水清熱、軟堅(jiān)散結(jié)之法。牡蠣澤瀉散由牡蠣、澤瀉、商陸根、蜀漆、栝樓根、海藻、葶藶子各等分組成,以方測證,用散不用湯劑,取其散而速達(dá)水所而不助水氣,且商陸根經(jīng)水煮后毒性較大,用作散劑,以保證降低其毒副作用。以白飲和服,旨在保胃存津不傷正。本方逐水之力較猛,過服則有傷正之弊,故小便利,止后服。方中澤瀉甘寒,出于水上,而歸根于水下,故能引水氣下歸于膀胱,水歸其本,氣化有權(quán),則小便自利,商陸根苦寒入肺、脾、腎三經(jīng),瀉水利小便以治水腫;蜀漆具有劫痰破堅(jiān)之功、以開痰水之結(jié);葶藶子辛苦大寒,入肺與膀胱經(jīng),具有下氣行水、開結(jié)逐飲之功;牡蠣咸寒,生于水濱,而潛藏于水下,故能引水氣下歸于腎;海藻咸、寒,入腎經(jīng),《本草經(jīng)》謂其能下“十二水腫”,為牡蠣之佐,發(fā)揮軟堅(jiān)、消痞之功效;栝蔞根甘、寒,可生津,以滋水之源,清熱散結(jié)生津而利血脈之滯,為本方之反佐,使水去而津不傷,防止利尿過猛而損傷津液。如此可使三焦通利,腰以下水氣蕩然無存?！夺t(yī)宗金鑒》曰:“此方施之于形氣實(shí)者,其腫可隨愈也。若病后土虛,不能制水;腎虛不能行水,則又當(dāng)別論,慎不可服也。”今腫在腰以下,宜從小便利之,而牡蠣、海藻生于水,故能行水,亦咸以軟堅(jiān)之義也;葶藶子利肺氣,而導(dǎo)水之源;商陸攻水積,而疏水之流;澤瀉一莖直上,栝樓生而蔓延,二者皆可引水液而上升,可升而后降也;蜀漆乃常山之苗,自內(nèi)而出外,自陰而出陽,所以引諸藥而達(dá)于病所,又散以散之,欲其散布而行速也,但其性甚烈,不可多服,故曰“小便利,止后服?！贝朔接蒙?不可作湯,以商陸水煎服殺人?！斗綐O》曰:“治身體水腫,腹中有動(dòng),渴而小便利者。”《類聚方廣義》曰:“后世稱虛腫者,有宜此者,宜審其證以與之?！卞X天來之《傷寒溯源焦·差后諸證證治》曰:“大病后,若氣虛則頭面皆浮;脾虛則胸腹脹滿?！贝蟛『?下焦之氣化失常,濕熱壅滯,膀胱不瀉。水性下流,故但從腰以下水氣壅積,膝脛足跗皆腫重也。以未犯中上二焦,中氣未虛,為有余之邪,脈必沉數(shù)有力。故用排決之法,以牡蠣澤瀉散主之。

4 牡蠣澤瀉散的方藥功效

牡蠣又名牡哈、蠣蛤,為大連灣牡蠣、長牡蠣、近江牡蠣的貝殼[17],歸肝、腎經(jīng),性微寒、味咸,具有軟堅(jiān)散結(jié)、收斂固澀、滋陰潛陽、重鎮(zhèn)安神之功效,用于治療癥瘕痞塊、瘰疬痰核、崩帶遺精、自汗盜汗、胃痛泛酸、眩暈耳鳴、驚悸失眠之證。澤瀉為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖,歸腎、膀胱經(jīng),性寒味甘,此物功能去水,“去水曰瀉,如澤水之瀉下”,故具有清熱利尿、滲濕利水之功效,可用于治療濕熱泄瀉、小便淋漓澀痛、小便不利、水腫脹滿、痰濁眩暈等證。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),澤瀉的利尿效果與其產(chǎn)季、藥用部位以及炮制方法相關(guān)[18]。澤瀉含鉀量大,與其具有利尿作用有關(guān),健康人群口服煎劑后可增加尿量,促進(jìn)尿素及鈉排出。此外,澤瀉可用于治療高脂血癥、脂肪肝、肝損傷、降壓、降糖、動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)核桿菌感染等疾病。栝樓根又稱天花粉、蔞粉、花粉,為栝樓干燥的根。歸肺、胃經(jīng),性微寒,味甘、微苦。具有清熱生津、消腫排膿作用,可用于治療熱病后傷津所致的燥咳、口渴以及瘡瘍癰腫。海藻中含碘,可治療缺碘導(dǎo)致的甲狀腺功能減退癥,同時(shí)亦可在術(shù)前用以降低甲狀腺功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致的高代謝率,有效減輕臨床癥狀[19]。有研究表明,海藻具有降脂作用,能減緩動(dòng)脈粥樣硬化[20]。海藻歸肺、脾、腎經(jīng),性寒味苦咸,苦寒則瀉下,咸能軟堅(jiān),故海藻具有利水、軟堅(jiān)散結(jié)等功效,常用于治療水腫、癥瘕積聚、癭瘤瘰疬等證。

葶藶子具有排痰定喘、瀉肺利水功效,因“定”者“?！币?“停”與“葶”同音,“利”與“藶”同音,而其藥用部位為干燥成熟種子,故名為葶藶子。葶藶子醇提取物具有一定的強(qiáng)心作用,能增強(qiáng)心肌收縮力、減慢心率,在治療心力衰竭時(shí)可適當(dāng)增加心輸出量[21]。葶藶子歸肺、膀胱經(jīng),性大寒味辛苦,辛能行能散、苦寒瀉下,故葶藶子具有平喘、利尿的作用,臨床常用于治療咳嗽咯痰、喘息、胸脅脹悶不舒、四肢浮腫、小便不利等證。蜀漆又名常山,具有一定的抗阿米巴原蟲、抗甲流病毒、降壓作用,其降壓作用主要是因蜀漆能重新調(diào)節(jié)分布血容量、使內(nèi)臟血容量增加及抑制心肌收縮[22-23]。蜀漆歸肝、脾二經(jīng),性寒味苦辛,有毒,可用于治療瘧疾等證。

綜上所述,基于中醫(yī)“治病求本”理論采用牡蠣澤瀉散治療DN伴水腫理論依據(jù)充分。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。