宋曉燕, 李文卿, 劉春紅

1 病例介紹

患者,女,66歲,因“口干、眼干2年,加重并乏力1周”于2020年3月10日收入煙臺業(yè)達(dá)醫(yī)院。既往高血壓病史2年,口服降壓藥治療。入院查體:體溫36.5℃,心率92次/min,呼吸20次/min,血壓138/84 mmHg。貧血貌,瞼結(jié)膜及甲床蒼白,全身皮膚黏膜無黃染,雙小腿皮膚散在出血點(diǎn)。全身淺表淋巴結(jié)無觸及。胸骨無壓痛。雙肺呼吸音粗,雙下肺散在濕啰音。心腹查體無異常。血常規(guī)檢查示:白細(xì)胞6.82×109/L,淋巴細(xì)胞2.16×109/L,中性粒細(xì)胞4.26×109/L,血紅蛋白53 g/L,血小板35×109/L。風(fēng)濕檢驗(yàn)結(jié)果示:血沉27 mm/h,C反應(yīng)蛋白7.02 mg/L,抗環(huán)瓜氨酸肽抗體<7 U/ml,類風(fēng)濕因子7.4 IU/ml。體液免疫功能檢查結(jié)果示:補(bǔ)體C3 0.27 g/L,補(bǔ)體C4 0.03 g/L,免疫球蛋白IgA 7.13 g/L,IgG 29.59 g/L,IgM 0.95 g/L;抗核抗體1∶640,抗干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome,SS)A抗體陽性,抗SSB抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體及其他自身抗體均為陰性。貧血檢驗(yàn)結(jié)果示:葉酸8.49 ng/ml,維生素B12385.7 pg/ml,血清鐵9.6 μmol/L,鐵蛋白213.3 ng/ml,轉(zhuǎn)鐵蛋白1.58 g/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度34%。肝腎功能、電解質(zhì)均正常。乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體、人類免疫缺陷病毒均為陰性。胸部CT雙肺炎癥。B超檢查示肝脾無腫大。Schirmer試驗(yàn)<5 mm/5 min。唇腺病理活檢結(jié)果示:唇腺腺體間質(zhì)彌漫淋巴細(xì)胞浸潤,腺體萎縮,導(dǎo)管周圍大量淋巴細(xì)胞聚集,每4 mm2內(nèi)有2個淋巴細(xì)胞聚集灶,每灶淋巴細(xì)胞>100個,符合SS涎腺病理改變(見圖1)。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查:(1)骨髓增生減少,粒系=62%,紅系=10%,粒系/紅系=6.2/1;(2)紅系比例減少。流式細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果示:粒系比例減少,少部分細(xì)胞表達(dá)CD56;可見CD8+T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞比例增高,占淋巴細(xì)胞50.68%。大顆粒流式細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果示:CD3+、CD57+、T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的41.26%,CD3-、CD56+、NK細(xì)胞占0.68%?；蛑嘏艡z測結(jié)果示:T細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR)β陽性,TCRγ陰性,TCRD陰性。診斷:(1)SS;(2)T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(T cell large granular lymphocyte leukemia,T-LGLL);(3)肺炎;(4)高血壓病。給予潑尼松60 mg(1次/d)、環(huán)孢素100 mg(1次/12 h)及抗感染藥物治療,并輸注紅細(xì)胞及血小板對癥治療,患者于2020年4月1日好轉(zhuǎn)出院。出院前血常規(guī)檢查示:白細(xì)胞4.88×109/L,淋巴細(xì)胞1.8×109/L,中性粒細(xì)胞2.65×109/L,血紅蛋白71 g/L,血小板69×109/L。出院后繼續(xù)口服潑尼松及環(huán)孢素,潑尼松逐漸減量,間斷輸注紅細(xì)胞、血小板,口干、眼干癥狀無明顯改善。2021年1月將治療方案更改為潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案治療,環(huán)磷酰胺入液靜滴0.6 g/次,1次/月,共6.0 g,血紅蛋白、血小板數(shù)值上升,口干、眼干癥狀明顯好轉(zhuǎn),未再輸注紅細(xì)胞及血小板。之后潑尼松10 mg/d維持治療。2022年6月15日復(fù)診,血常規(guī)檢查示:白細(xì)胞8.3×109/L,淋巴細(xì)胞2.14×109/L,中性粒細(xì)胞5×109/L,血紅蛋白112 g/L,血小板242×109/L;體液免疫功能:補(bǔ)體C3 1.02 g/L,補(bǔ)體C4 0.35 g/L,免疫球蛋白IgA 3.24 g/L,IgG 13.07 g/L,IgM 0.90 g/L。本研究獲煙臺業(yè)達(dá)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

圖1 患者唇腺病理活檢所見(HE×40)

2 討論

2.1SS特征表現(xiàn)為B淋巴細(xì)胞活化、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽性,以外分泌腺自身免疫性炎癥為主,也可出現(xiàn)腺外血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害。我國原發(fā)性SS患病率為0.33%～0.77%[1]。根據(jù)2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟SS分類標(biāo)準(zhǔn)[2],本例患者SS診斷明確。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(large granular lymphocyte leukemia,LGLL)是一種以T細(xì)胞及NK細(xì)胞克隆性增殖為特點(diǎn)的淋巴增殖性疾病,為罕見的血液系統(tǒng)腫瘤,主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少,常合并自身免疫疾病,但SS合并T-LGLL臨床報(bào)道少見。本病例因存在貧血、血小板減少,肝脾無腫大,結(jié)合骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及免疫分型、大顆粒流式細(xì)胞學(xué)檢測、基因重排檢測等,確診為T-LGLL,符合診斷指南中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]。

2.2SS易侵犯血液系統(tǒng),常表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少,甚至并發(fā)淋巴瘤,亦可表現(xiàn)為反應(yīng)性大顆粒淋巴細(xì)胞增多。T-LGLL也常出現(xiàn)全血細(xì)胞減少,以骨髓中單克隆大顆粒淋巴細(xì)胞增多為主要特征。SS伴發(fā)的大顆粒淋巴細(xì)胞增多是由于反應(yīng)性增生還是合并了T-LGLL,僅根據(jù)其臨床表現(xiàn)及常規(guī)骨髓檢查難以區(qū)分,測定大顆粒淋巴細(xì)胞的克隆性對于鑒別具有重要意義。通過大顆粒流式細(xì)胞學(xué)檢測外周血細(xì)胞免疫分型,若提示單克隆增殖,則通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)對TCR基因重排檢測進(jìn)一步確診。TCR為細(xì)胞表面識別和結(jié)合抗原并參與特異性細(xì)胞免疫的重要分子。SS及正常淋巴組織中的淋巴細(xì)胞是多克隆來源的,其TCR基因重排模式各不相同;而T-LGLL為單克隆細(xì)胞增殖,白血病細(xì)胞來源于同一克隆,其重排模式相同,檢測時會出現(xiàn)同一種重排模式占優(yōu)勢,即TCR基因重排陽性。本病例通過進(jìn)一步完善大顆粒流式細(xì)胞學(xué)檢測及TCR基因重排檢測,最終確定其淋巴細(xì)胞增多為T-LGLL所致,而非SS。

2.3SS與T-LGLL對血液系統(tǒng)損害存在不同機(jī)制。SS導(dǎo)致的血液系統(tǒng)受累,多為炎癥相關(guān)的骨髓抑制及免疫因素介導(dǎo)的外周血細(xì)胞破壞。T-LGLL血細(xì)胞減少則是由于Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡引起血細(xì)胞破壞增加所致,也可能與大顆粒淋巴細(xì)胞浸潤骨髓抑制血細(xì)胞生成有關(guān)[4]。

2.4SS與T-LGLL在發(fā)病機(jī)制上也可能存在一定聯(lián)系,二者發(fā)病均與T淋巴細(xì)胞密切相關(guān)。T-LGLL以T細(xì)胞(主要是CD3+、TCRαβ+、CD8+、CD57+、CD56+/-、CD16+/-,很少CD4+、CD8+/-)或少見的NK細(xì)胞(CD3-、CD2+、CD16+、CD56+、CD57+/-)克隆擴(kuò)增為特征[5],而T細(xì)胞對SS發(fā)病也具有顯著影響[6]。CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞均參與SS發(fā)病。CD4+T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是SS免疫發(fā)病的關(guān)鍵因素,同時在SS患者受損的淚腺和唾液腺中,也存在具有細(xì)胞毒性和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的CD8+T細(xì)胞,可破壞腺上皮細(xì)胞或致其凋亡[7]。有研究證實(shí),CD8+T淋巴細(xì)胞在外分泌腺腺泡損傷中發(fā)揮了重要作用[8]。本病例中,T-LGLL免疫表型的特征為CD3+、CD57+、TCRβ+。一項(xiàng)多學(xué)科研究發(fā)現(xiàn),這些淋巴細(xì)胞亞群在基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)加工方面呈現(xiàn)出疾病特異性改變,但仍需進(jìn)一步研究[9]。這些研究也提示SS與T-LGLL可能具有相似的發(fā)病機(jī)制。T-LGLL與自身免疫性疾病伴發(fā)已有一些報(bào)道,常見于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等患者,SS病例較少[10]。二者發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性仍不明確,需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.5SS合并溶血性貧血、血小板明顯減少時常需給予糖皮質(zhì)激素與改善病情的抗風(fēng)濕藥聯(lián)合治療,常用改善病情的抗風(fēng)濕藥包括環(huán)孢素、他克莫司等[1]。T-LGLL目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案,主要對癥治療血細(xì)胞減少以及所繼發(fā)的感染和伴發(fā)的自身免疫系統(tǒng)疾病等,治療一線藥物為環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤,可聯(lián)用糖皮質(zhì)激素、促紅細(xì)胞生成素[11]。國外免疫抑制劑多選用甲氨蝶呤,有效率高于其他藥物[5]。有學(xué)者報(bào)道環(huán)孢素治療T-LGLL有效率達(dá)82.1%,完全緩解率為57.1%[12]。本病例予潑尼松聯(lián)合環(huán)孢素治療近1年,效果不佳。其原因可能是環(huán)孢素僅能抑制T-LGLL克隆性增殖,而不能清除克隆性增殖[13],后換用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療,患者臨床癥狀及輔助檢查顯示明顯改善。治療SS合并T-LGLL時,若一種藥物無效可換用另一種一線藥物治療,仍可達(dá)到緩解[14]。近年有研究表明,BNZ-1可與γ鏈?zhǔn)荏w結(jié)合,選擇性阻斷白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-15、IL-9的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),對T-LGLL的治療具有一定效果[15]。

總之,治療SS合并T-LGLL目前尚缺乏明確的診療指南,對此類病例的積累及機(jī)制研究在指導(dǎo)疾病診治方面具有重要意義?？山柚箢w粒免疫分型、TCR基因重排等檢測手段,將能更深入認(rèn)識此類疾病。