王思聰 李林峰 程遠大

1 病例資料

患者，男，49歲，因“左上肺腺癌行立體定向放療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）治療后4年9個月，發(fā)現(xiàn)左上肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule,GGN）3年余”在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胸外科再次就診?；颊哂?018年10月體檢發(fā)現(xiàn)左上肺尖后段混合GGN，大小約1.8 cm×1.3 cm（圖1A），計算機斷層掃描（computed tomography,CT）引導(dǎo)下肺結(jié)節(jié)穿刺活檢，病理診斷為“腺癌”?；颊呔芙^手術(shù)，要求行SBRT治療，于2018年12月10日至12月19日期間行SBRT治療（劑量為60 Gy/8 f），后多次CT復(fù)查提示病灶逐漸縮小并呈纖維化條索狀改變（圖1B-1F）。2020年5月25日CT復(fù)查提示左上肺尖后段新發(fā)GGN，大小約3 mm，臨近原SBRT治療靶區(qū)，2023年4月17日CT示結(jié)節(jié)較前明顯增大，呈高密度GGN改變，大小約為9 mm（圖2）?；颊哂?023年6月26日接受胸腔鏡下左上肺葉切除+淋巴結(jié)清掃（4/5/7/10/11組），術(shù)后病理結(jié)果：腺癌，貼壁型為主，神經(jīng)、脈管均未見侵犯；基因檢測結(jié)果：未見I/II類基因突變；原SBRT治療病灶部位呈纖維組織增生，未見癌細胞；免疫組化：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1,F-1）（+），天冬氨酸蛋白酶A（novel aspartic proteinase A,Napsin A）（+），Ki67（6%+），P53（野生型），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）（-），程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）（E1L3N）（腫瘤比例評分：＜1%）。患者術(shù)后順利出院，目前隨訪恢復(fù)良好。該病例報道已獲患者及家屬知情同意。

圖1 左上肺尖后段結(jié)節(jié)SBRT治療前后及隨訪CT影像改變。A：SBRT治療前原發(fā)病灶，左上肺尖段GGN改變，大小約為1.8 cm×1.3 cm；B-F：SBRT治療后，不同時間段CT影像學(xué)改變，病變先縮小，局部呈放射性肺炎改變，然后逐漸呈纖維條索狀改變。Fig 1 Changes of CT images before and after SBRT treatment and during follow-up.A: About 1.8 cm×1.3 cm GGN in the left up lobe before SBRT;B-F:After SBRT treatment,CT imaging changes at different time periods.The lesion first shrinks,locally showing changes of radiation pneumonia,and then gradually changes to fibrous striations.SBRT: stereotactic body radiation therapy;CT: computed tomography;GGN: ground-glass nodule.

圖2 左上肺原SBRT治療靶區(qū)附近新發(fā)GGN及隨訪CT影像變化。A：2019年12月16日胸部CT復(fù)查原SBRT治療區(qū)域呈條索狀改變，臨近區(qū)域未見新發(fā)結(jié)節(jié)；B-E：2020年5月25日胸CT復(fù)查，原SBRT治療區(qū)域臨近區(qū)域新發(fā)微小結(jié)節(jié)（白色箭頭處），大小約3 mm，呈GGN改變，后定期復(fù)查，該結(jié)節(jié)逐漸增大，2021年5月10日復(fù)查大小約6 mm，2022年7月4日復(fù)查大小約7 mm，2023年4月17日復(fù)查大小約9 mm。Fig 2 New GGN near the SBRT treatment target area in the left up lung and CT imaging changes during follow-up.A: On December 16,2019,chest CT reexamination showed fibrous striations in the original SBRT treatment area,with no newly developed nodules in the adjacent area;B-E: On May 25,2020,chest CT reexamination revealed newly developed small nodules (indicated by white arrows) near to the original SBRT treatment area,measuring approximately 3 mm,showing GGN changes.Subsequent regular follow-ups showed that the GGN gradually increased in size,measuring around 6 mm on May 10,2021,7 mm on July 4,2022,and approximately 9 mm in the latest follow-up on April 17,2023.

2 討論

肺癌發(fā)病率及死亡率在我國均高居第一位，外科手術(shù)是早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的首選治療方式[1]，然而，對于拒絕手術(shù)治療或者身體無法耐受手術(shù)治療的患者，SBRT或射頻消融（radiofrequency ablation,RFA）是可選擇的局部治療手段。多篇文獻[2-4]指出，對于可手術(shù)的早期NSCLC患者，SBRT的總體生存率低于手術(shù)治療，但癌癥特異性生存率無統(tǒng)計學(xué)差異。同時，SBRT對于原發(fā)腫瘤的控制率在80%以上，且對于身體基礎(chǔ)情況不佳、難以耐受手術(shù)的患者，嚴重毒性的概率也相當(dāng)?shù)蚚5,6]。目前，SBRT可作為拒絕手術(shù)或無法耐受手術(shù)治療的早期NSCLC患者的首選治療方法。本例患者左上肺原發(fā)病灶經(jīng)過SBRT治療后，效果良好，近5年隨訪未見明顯局部復(fù)發(fā)跡象，且術(shù)后病理證實原發(fā)病灶呈纖維化改變，未見癌細胞，達到病理上的治愈狀態(tài)。

但在本案例中，左上肺新發(fā)GGN值得關(guān)注。對于穩(wěn)定增長的亞實性結(jié)節(jié)而言，純GGN（pure GGN,pGGN）的進展較緩慢。一項回顧性分析[7]指出，pGGN中位體積倍增時間為769 d，在增大的pGGN中，91.7%的患者pGGN體積倍增時間超過400 d。臨床中大多數(shù)GGN進展緩慢，表現(xiàn)出“惰性”，但在本案例中，患者新發(fā)現(xiàn)的pGGN進展較快，表現(xiàn)出浸潤性快速生長的趨勢（圖2），且利用Schwartz公式[8]，我們計算出本例中GGN體積倍增時間約為116.7 d，這與臨床上發(fā)現(xiàn)的大部分GGN不同?；谠摻Y(jié)節(jié)進展較快，與原SBRT治療靶區(qū)較近，不排除肺內(nèi)轉(zhuǎn)移可能，手術(shù)選擇了肺葉切除，并進行了淋巴結(jié)清掃?；颊咝g(shù)后病理結(jié)果顯示，神經(jīng)、脈管未見侵犯，Ki67表達并不高（6%），PD-L1表達陰性，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，基因檢測未見有臨床意義的癌癥相關(guān)驅(qū)動基因突變。因此，本例中的GGN進展迅速的原因不清。Kim等[9]的研究表明，肺腺癌的實性成分占比與經(jīng)氣道播散（spread through air spaces,STAS）具有獨立相關(guān)性，而在pGGN組中無STAS現(xiàn)象。本例中患者新發(fā)GGN，無明顯實性成分，且病理結(jié)果顯示無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和STAS。綜上，該患者新發(fā)GGN型肺癌無目前已知的分子病理上的高危因素，其快速生長的原因值得深入研究。研究[10,11]表明，SBRT可在治療區(qū)域內(nèi)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生新突變和新的融合基因，進而產(chǎn)生新的特異性抗原，提高腫瘤免疫原性；但有文獻[12]同時指出，高劑量的射線同時會帶來副反應(yīng)，如原發(fā)部位淋巴細胞減少、局部和循環(huán)中髓系來源的抑制細胞以及調(diào)節(jié)性T細胞增加，從而抑制腫瘤對免疫治療的反應(yīng)。不同劑量的SBRT治療對組織內(nèi)免疫微環(huán)境產(chǎn)生了不同的影響，不同的免疫微環(huán)境也為新發(fā)腫瘤的發(fā)生提供了可能。本案例中，新發(fā)GGN型肺腺癌與原SBRT治療的病灶距離較近，毗鄰SBRT治療的靶區(qū)范圍，其發(fā)生和發(fā)展是否與SBRT治療帶來的射線輻射致癌相關(guān)，也需要大樣本的臨床研究進一步分析。

綜上，從本案例可見，SBRT治療早期NSCLC能夠達到病理上長期治愈的可能，而對于SBRT治療后的追蹤復(fù)查，應(yīng)警惕靶區(qū)及臨近的肺組織新發(fā)快速進展型肺癌的發(fā)生。

Conflicts of interest

The authors declare that they have no competing interests.