劉 萌，徐 文，戴赟麒，譚若銘，劉嘉琳，顧飛飛，陳爾真，王曉麗，瞿洪平，邱毓禎

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 a.重癥醫(yī)學(xué)科，b.老年醫(yī)學(xué)科，c.微生物科，d.急診科，上海 200025）

關(guān)鍵字：耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌； 血流感染； 重癥病人

近年來，細(xì)菌耐藥已引起全球關(guān)注。作為世界衛(wèi)生組織分類中具威脅性和耐藥性嚴(yán)重的耐碳青霉烯類腸桿菌之一，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae, CRKP）感染正在逐漸增加[1]。根據(jù)全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的耐藥報告，2021 年肺炎克雷伯菌的亞胺培南和美羅培南耐藥率仍高達(dá)20.4%和21.9%[2]。CRKP 感染通常發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit,ICU），導(dǎo)致嚴(yán)重的院內(nèi)感染。這些感染常引起多器官功能障礙和感染性休克，導(dǎo)致住院死亡率增加、住院時間延長和住院費(fèi)用增加[3-4]。感染性休克、急性生理和慢性健康狀況Ⅱ評分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ score, APACHEⅡ score）、Pitt 菌血癥評分(Pitt bacteraemia score,PBS)和Charlson 合并癥指數(shù)增高是CRKP 血流感染（CRKP bloodstream infection, CRKP-BSI）死亡的獨(dú)立危險因素[5-6]。基于基線臨床特征和感染嚴(yán)重程度的綜合風(fēng)險評估對于CRKP-BSI病人的早期個體化治療至關(guān)重要。

CRKP-BSI 病人的死亡率很高，但不同抗菌藥物的療效因所感染病原微生物不同耐藥機(jī)制而有差異[7]，且臨床抗菌藥物治療選擇有限，最佳治療方案依然不確定[8]。近年來，根據(jù)中國專家共識，以替加環(huán)素和多黏菌素B 為基礎(chǔ)的抗菌藥物療法已被推薦并廣泛用于耐藥革蘭陰性桿菌[9]。2019年5月，新型β 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物頭孢他啶/阿維巴坦獲準(zhǔn)在中國使用。盡管如此，在危重病人中，CRKP-BSI治療方案的確切治療效果仍不確定。

因此，本研究回顧2016年6月至2020年6月期間在我院ICU 治療的CRKP-BSI 病人的臨床數(shù)據(jù)。目的是確定與CRKP-BSI 相關(guān)的死亡危險因素，并探索不同抗菌藥物療法在危重病人中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2016 年7 月至2020年6月，所有發(fā)生在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)綜合、急診、呼吸和心臟外科ICU 的CRKP-BSI 事件均被納入研究。如果病人經(jīng)歷了多次BSI，則僅收集第一次信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕、＜18 歲或接受BSI 治療（經(jīng)驗(yàn)性或確定性）＜48 h；信息不完整。

研究方案獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2019-1-3）

1.2 數(shù)據(jù)收集

從住院病歷中檢索數(shù)據(jù)，并由2 位ICU 醫(yī)師獨(dú)立評估。病人的基本資料、Charlson 合并癥指數(shù)、入院前30 d 醫(yī)療機(jī)構(gòu)暴露情況（包括抗菌藥物暴露、ICU 收治、手術(shù)、3 個月內(nèi)免疫抑制治療和12 個月內(nèi)住院史）。同時評估BSI 發(fā)生時可能的來源、疾病嚴(yán)重程度[APACHE Ⅱ評分、PBS 和序貫性器官功能衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA)]、器官功能障礙[包括生物標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白和降鈣素原（procalcitonin, PCT）、急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)、腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT)、感染性休克和機(jī)械通氣的使用]、抗菌藥物方案，以及28 d 死亡率、住院死亡率、住院時間及ICU 住院總時間。

1.3 微生物培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

所有血培養(yǎng)分離物均在醫(yī)院的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室處理。使用基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時間技術(shù)進(jìn)行細(xì)菌種類鑒定，VITEK 2 Compact 全自動微生物鑒定及藥敏系統(tǒng)進(jìn)行藥物敏感性測試，儀器均來自bioMérieux 公司(Marcy-l'Etoile, France)[10]。最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）根據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會 （Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI）建立的折點(diǎn)進(jìn)行分類。耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（carbapenemresistant enterobacteriaceae, CRE）的定義基于CLSI指南，碳青霉烯耐藥性定義為對以下至少1 項(xiàng)的體外耐藥：厄他培南（MIC≥2 mg/L）、亞胺培南（MIC≥4 mg/L）或美羅培南（MIC≥4 mg/L，抑菌圈≤19 mm）[11]。

1.4 定義

CRKP-BSI 指至少有1次CRKP 陽性血液培養(yǎng)，且臨床征象符合[12]。BSI 發(fā)生時間指采集第1 次陽性血液培養(yǎng)的日期。在收到血液培養(yǎng)報告之前，臨床醫(yī)師可選擇經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療[13]。使用替加環(huán)素和（或）除多黏菌素B 外的任何其他抗菌藥物治療被認(rèn)為是基于替加環(huán)素的治療；任何涉及多黏菌素B 的治療均被認(rèn)為是基于多黏菌素B 的治療[14-15]。聯(lián)合治療是1 種以上體外活性抗菌藥物的方案[16-17]。

1.5 研究目標(biāo)

主要終點(diǎn)是28 d死亡率；對生存和死亡病人進(jìn)行亞組分析，評估死亡危險因素。分析、比較以替加環(huán)素與多黏菌素B 為基礎(chǔ)的抗菌藥物治療療效。還包括基于年齡（≤65 歲比＞65 歲）、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)（≤25 kg/m2比＞25 kg/m2）、APACHE Ⅱ評分（≤20 分比＞20 分）、有無RRT 以及有無機(jī)械通氣的亞組分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以頻率和百分比描述，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。正態(tài)分布的計量資料以±s描述，非正態(tài)分布的以M(P25，P75)描述，采用Studentt檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。將單變量分析中顯著的變量（P＜0.1）添加到逐步多元邏輯回歸模型中，以確定28 d 死亡率的獨(dú)立風(fēng)險因素。使用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析。Cochran-Mantel-Haenszel 檢驗(yàn)用于各亞組分析（年齡、性別、BMI、APACHEⅡ評分、RRT 和機(jī)械通氣）。所有統(tǒng)計檢驗(yàn)均報告為雙尾檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRKP-BSI病例資料

本研究納入81例CRKP-BSI病人，其中男63例（77.78%），女18例（22.22%），病人基本臨床特征見表1。菌血癥常見的來源是腹腔感染（46 例，56.79%）、呼吸道感染（18 例，22.22%）。BSI 發(fā)生時，51.85%（42 例）和75.31%（61 例）的病人發(fā)生AKI 和感染性休克，29 例（35.80%）病人接受RRT，65 例（80.25%）病人需機(jī)械通氣支持。CRKP-BSI發(fā)生后的平均APACHE Ⅱ評分為24（18, 28）分，SOFA 評分為8（6, 11）分。28 d 死亡率和住院死亡率分別為54.32%（44/81）和65.43%（53/81）。

表1 病人臨床特征及CRKP-BSI危重病人28 d全因死亡率相關(guān)因素分析[±s/M(P25，P75)/n(%)]Tab 1 Clinical characteristics and analysis of factors associated with 28-day all-cause mortality of critically ill patients with CRKP-BSI [±s/M(P25，P75)/n(%)]

表1 病人臨床特征及CRKP-BSI危重病人28 d全因死亡率相關(guān)因素分析[±s/M(P25，P75)/n(%)]Tab 1 Clinical characteristics and analysis of factors associated with 28-day all-cause mortality of critically ill patients with CRKP-BSI [±s/M(P25，P75)/n(%)]

BMI: body mass index; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; PCT: procalcitonin; CRP: C reaction protein a): t-test; b): Mann-Whitney U test; c): Chi-squared test

Item Demographic variable Age (years)Male sex [n(%)]BMI (kg/m2)NRS-2002 Comorbidity Charlson comorbidity score Diabetes mellitus [n(%)]Chronic renal failure [n(%)]Chronic liver diseases [n(%)]Biliary tract disease [n(%)]Congestive heart failure [n(%)]COPD [n(%)]Malignancy [n(%)]Immunosupressiono [n(%)]Health-care exposure before hospitalization Antibiotic exposure (＜ 30 d) [n(%)]ICU admission(＜ 30 d) [n(%)]Surgery(＜ 30 d) [n(%)]Immunosuppressive therapy (＜ 3 m) [n(%)]Previous hospitalization (＜ 12 m) [n(%)]Length of stay before BSI Source of infection [n(%)]Central line Urinary tract Intra-abdominal Respiratory Skin and soft tissue Cardio-vascular system infection Primary Severity of illness at BSI onset Biomarker at BSI onset PCT (ng/L)CRP (mg/L)Organ dysfunction at BSI onset AKI [n(%)]RRT [n(%)]Septic shock [n(%)]mechancal ventilation [n(%)]APACHE Ⅱ score at BSI onset SOFA score at BSI onset PBS Outcomes Length of hospital stay（d）Length of stay in ICU（d）Total(n=81)58.12±17.52 63 (77.78)23.88(21.83, 27.63)6(4, 6)2(1,4)24(19.63)8(9.88)1(1.23)10(12.35)2(2.47)5(6.17)13(16.05)8(9.88)53(65.43)31(38.27)16(19.75)9(11.11)47(58.02)23.00(13.00, 36.00)8(9.88)2(2.47)46(56.79)18(22.22)3(3.70)1(1.23)3(3.70)2.99(0.77, 7.95)124.54±83.45 42(51.85)29(35.80)61(75.31)65(80.25)24(18, 28)8(6, 11)4(2, 5)55.00(31.00, 86.50)42.00(24.00, 79.00)Non-surviver(n=44)62.73±14.66 32(72.72)24.79(18.62, 30.96)6(4, 6)3(1, 4)12(27.27)3(6.82)1(2.27)9(20.45)2(4.55)3(6.82)7(15.91)3(6.82)26(59.09)13(29.55)7(15.91)3(6.82)26(59.09)23.50(14.25, 39.50)4(9.09)1(2.27)24(54.55)11(25.00)2(4.55)1(2.27)1(2.27)3.86 (1.70, 7.95)137.65±82.03 29(65.91)20(45.45)41(93.18)38(86.36)27(22, 29)9(8, 13)4(3, 6)36.00(25.25, 60.50)28.50(18.25, 51.25)Surviver(n=37)52.65±19.20 31(83.78)23.67(22.07, 27.32)5(4, 6)2(0, 6)12(32.43)5(13.51)0(0)1(2.7)0(0)2(4.88)6(16.22)5(13.51)27(70.97)18(48.65)9(24.32)6(16.22)21(56.76)23(9.00, 33.50)4(10.81)1(2.70)22(59.46)7(18.92)1(2.70)0 2(5.41)1.33(0.46, 8.59)112.91±83.10 13(35.14)9(24.32)20(54.05)27(72.97)19(14, 26)6(3, 8)3(1, 4)80.00(11.51, 48.50)65.00(44.00, 102.50)t/Z/χ2 value 2.68 1.42 791 675 674 0.26 0.40-4.33-0 0.00 0.4.1.71 3.11 0.90 0.97 0.05 755 0.00-0.20 0.43 0.00-0.02 501 1.28 7.62 3.90 16.55 2.27 426.50 360.60 512.50 299 378.50 P value 0.009a）0.233b）0.827b）0.170b）0.178b）0.612c）0.527c）1c）0.038c）0.498c）1c）0.97c）0.527c）0.191c）0.078c）0.343c）0.324c）0.832c）0.576b）1c）1c）0.657c）0.512c）1c）1c）0.878c）0.033b）0.239a）0.006c）0.048c）＜0.001c）0.132c）＜0.001b）＜0.001b）0.004b）＜0.001b）＜0.001b）

2.2 CRKP-BSI病人28 d死亡率的危險因素

單因素分析表明，死亡病人比生存病人年齡更大（P=0.009）。兩組間男性比例、BMI 和營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002 評分相似；然而，死亡病人患有膽道疾病可能性更高（P=0.038）。兩組病人發(fā)生BSI 前的醫(yī)療機(jī)構(gòu)暴露時間及住院時間相似。除原發(fā)性BSI病人外，其余不同感染源組間死亡率相似。所有原發(fā)性BSI 的病人均未死亡。在BSI 發(fā)作時，死亡病人的PCT 水平較高（P=0.033）；AKI 和感染性休克的頻率較高（P=0.006；P＜0.001）；需RRT 病人更多（P=0.048）；兩組間機(jī)械通氣比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.132）。此外，死亡病人的APACHE Ⅱ評分（P＜0.001）、SOFA 評分（P＜0.001）和PBS（P＝0.004）更高。住院時間和ICU 住院時間較短（P均＜0.001）（見表1）。

多因素分析發(fā)現(xiàn)，入院前患膽道疾病及BSI 發(fā)生時SOFA 評分升高是病人28 d 全因死亡的危險因素，而住院時間較長，28 d 死亡率則較低（見表2）。

表2 CRKP-BSI 危重病人28 d 全因死亡率的多因素Logistic回歸分析Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of predictors of 28-day all-cause mortality of critically ill patients with CRKP-BSI

2.3 CRKP-BSI危重病人的抗菌藥物應(yīng)用情況

81 例CRKP-BSI 病人的抗菌藥物治療和結(jié)果見表3。6 例（7.41%）單藥治療，替加環(huán)素4 例、多黏菌素B 1 例及頭孢他啶-阿維巴坦1 例；75 例接受聯(lián)合治療（92.59%），最常見的聯(lián)合藥物包括碳青霉烯（58 例，71.60%），替加環(huán)素（40 例，49.38%）、多黏菌素B（25 例，30.86%）、阿米卡星（9 例，11.11%）、磷霉素（13 例，16.05%）和頭孢他啶-阿維巴坦（3 例，3.70%）。根據(jù)抗菌藥物選擇情況，分為3 種治療方案：以替加環(huán)素為基礎(chǔ)（44 例，54.32%）、以多黏菌素B 為基礎(chǔ)（26 例，32.10%）和其他（11 例，13.58%）。3 組的28 d 死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（56.82%、57.69% 和36.36%，P=0.715）。

表3 CRKP-BSI病人抗菌藥物方案Tab 3 Details of antibiotic regimens of patients with CRKP-BSI

2.4 替加環(huán)素與多黏菌素B 為基礎(chǔ)抗菌方案的效果比較

替加環(huán)素組和多黏菌素B 組的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征見表4。多黏菌素B 組的病人年齡（64.15±14.29）歲高于替加環(huán)素組（55.73±19.49）歲，P=0.041。多黏菌素B 組的男性比例較低（61.54%比88.64%，P=0.008）。血流感染發(fā)生后，兩組間臨床特征或疾病嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 替加環(huán)素組與多黏菌素B組的一般資料和臨床特征比較[±s/M(P25，P75)/n(%)]Tab 4 Comparation of the demographics and clinical characteristics between tigecycline- and polymyxin B-based regimen group [±s/M(P25，P75)/n(%)]

a): t-test; b): Mann-Whitney U test; c): Chi-squared test

Item Demographic variables Age （years）Male sex [n(%)]Body mass index (kg/m2)NRS-2002 Comorbidities Charlson comorbidity index Diabetes mellitus [n(%)]Chronic renal failure [n(%)]Chronic liver diseases [n(%)]Biliary tract disease [n(%)]Congestive heart failure [n(%)]COPD [n(%)]Malignancy [n(%)]Immunosuppression [n(%)]Health-care exposure before hospitalization [n(%)]Antibiotic exposure (＜ 30 d)ICU admission (＜ 30 d)Surgery (＜ 30 d)Immunosuppressive therapy (＜ 3 months)Previous hospitalization (＜ 12 months)Source of infection [n(%)]Central line Urinary tract Intra-abdominal Respiratory Skin and soft tissue Cardio-vascular system infection Primary Severity of illness at BSI onset Biomarker at BSI onset PCT (ng/L)CRP (mg/L)Organ dysfunction at BSI onset AKI [n(%)]RRT [n(%)]Septic shock [n(%)]Mechanical ventilation [n(%)]APACHE Ⅱ score SOFA score Pitt bacteremia score Outcomes 28-day mortality [n(%)]In-hospital mortality [n(%)]Length of stay（d）Length of stay before BSI（d）Length of stay in ICU（d）Tigecycline-based regimens (n=44)55.73±19.49 39(88.64)25.51±4.06 5(4, 6)2(0, 4)12(27.27)4(9.09)0 4(9.09)0 3(6.82)6(13.64)1(2.27)28(63.64)17(38.64)8(18.18)2(4.55)29(65.12)5(11.36)0 28(63.63)7(15.91)2(4.55)1(2.27)1(2.27)2.55(0.89, 7.95)133.39±84.90 24(54.55)17(38.63)36(81.82)39(88.64)24.07±7.41 8.00(6.00, 11.00)4.00(3.00, 5.00)25(56.82)29(65.91)63.00 ± 43.02 23.00(12.00, 34.00)41(26, 79)Polymyxin B-based regimens (n=26)64.15±14.29 16(61.54)23.60±5.85 6(4, 6)3(1.75, 4.25)8(30.77)3(11.54)1(3.85)6(23.08)2(7.69)1(3.85)6(23.08)3(11.54)18(69.23)10(38.46)6(23.08)3(11.54)12(46.15)2(7.69)1(3.85)12(46.15)9(34.62)1(3.85)0 1(3.85)3.96(0.81, 14.59)137.78±81.24 15(57.69)10(38.46)20(76.92)20(76.92)23.15±8.56 8.00(5.75, 11.25)4.00(2.75, 6.00)15(57.69)18(69.23)69.88±45.57 24.50(14.50, 54.50)51(21, 81)t/Z/χ2 value-2.08 7.13 1.61 0.25 0.25 0.1.0.00-1.59-0.00 0.47 1.17 0.23 0.00 0.25 0.38 2.63 0.01-2.04 3.24 0.00--1.64-0.20 0.07 0.00 0.25 0.92 0.44 0.02 0.136 0.01 0.08-0.63 0.46 0.25 P value 0.041a)0.008c)0.112a）0.303b)0.125b)0.754c)1.0c)0.371c)0.207c)0.135c)1.0c)0.494c)0.280c)0.634c)0.988c)0.621c)0.537c)0.105c)0.934c)0.371c）0.153c)0.072c)1c)1c)1c)0.635b)0.842a)0.798c)0.998c)0.621c)0.336c)0.663a)0.864b)0.712b)0.943c)0.775c)0.529a)0.429b)0.822b)

替加環(huán)素組與多黏菌素B 組28 d 死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（56.82%比57.69%，P=0.943）。28 d生存曲線如圖1所示（P=0.811）。

此外，為了闡明疾病嚴(yán)重程度的一些變量和指標(biāo)對以替加環(huán)素和多黏菌素B 為基礎(chǔ)治療結(jié)果的影響，根據(jù)病人的年齡（≤65 歲比＞65 歲）、性別、BMI（≤25 kg/m2比＞25 kg/m2）、APACHEⅡ評分（≤20比＞20）、RRT 使用和機(jī)械通氣使用情況，將病人分為6 個亞組。在亞組分析中，兩組抗菌藥物間28 d死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見圖2）。

圖2 不同亞組分析評估替加環(huán)素組與多黏菌素B組的療效Fig 2 Therapeutic efficacy assessment of tigecycline- and polymyxin B-based antimicrobial regimens by different subgroup analysis

3 討論

CRKP 感染是世界范圍內(nèi)危及生命的健康問題。與CRKP-BSI 相關(guān)的死亡率（33%～70%）是發(fā)生在其他身體部位感染的3 倍[18]。與對碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌BSI 相比，有留置胃管、碳青霉烯類使用史、低蛋白血癥以及APACHE Ⅱ評分高的非移植病人，CRKP-BSI的風(fēng)險增加[5]。危重病人感染CRKP-BSI的風(fēng)險更高，因?yàn)槠洳∏楦?、?yīng)用免疫抑制和頻繁使用侵入性手術(shù)；ICU 獲得性感染已被證明是導(dǎo)致CRKP-BSI發(fā)展的強(qiáng)大致病因素[3]。值得注意的是，病人群體的異質(zhì)性，如感染源、潛在疾病嚴(yán)重程度以及發(fā)病時嚴(yán)重程度，對于評估CRKP-BSI 預(yù)后很重要。這些BSI 難以根除，最終會擴(kuò)散全身，甚至致死。因此，評估CRKP-BSI的疾病特征、住院死亡風(fēng)險因素和治療結(jié)果非常重要。

本研究分析81 例危重病人CRKP-BSI 死亡率和治療結(jié)果的危險因素。APACHEⅡ和SOFA的平均評分以及28 d 死亡率均高于先前報道。較高的死亡率可能歸因于菌血癥來源的差異和病人疾病嚴(yán)重程度的異質(zhì)性。CRKP-BSI 的感染源對預(yù)后影響大，PANORAMA 研究顯示，原發(fā)性BSI 是最主要來源（48%），其次是胃腸道感染（21%）[19]。EUROBACT 研究顯示，原發(fā)性血流感染（23.7%）和導(dǎo)管相關(guān)感染（21.4%）是常見的來源，以下是呼吸道（21.1%）和腹腔內(nèi)感染（11.6%）[20]。本研究病人多有復(fù)雜腹腔感染和呼吸道感染，分別占總?cè)藬?shù)的56.79%和22.22%，28 d 死亡率54.55%和25.00%。腹腔感染通常需要多次引流治療，且效果難以評估[21]。呼吸道感染的引流問題可能與不良預(yù)后相關(guān)[22]。此外，病人的潛在狀況和疾病嚴(yán)重程度直接影響預(yù)后。本研究死亡相關(guān)危險因素與之前報道一致，包括年齡較大、膽道疾病、高水平PCT；高APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分和PBS；以及BSI 發(fā)生時出現(xiàn)AKI和感染性休克。此外，多因素分析結(jié)果顯示，入院前患膽道疾病及BSI 發(fā)生時SOFA 評分升高是28 d 死亡的危險因素[6,23]。因此，死亡風(fēng)險高低基于BSI 發(fā)病時的疾病嚴(yán)重程度，應(yīng)盡早實(shí)施充分的源頭控制和適當(dāng)?shù)目咕委焄24-25]。另外，報道肺炎克雷伯菌在胃腸道定植率高達(dá)77%。膽道疾病反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致抗菌藥物應(yīng)用增加，增加耐藥菌定植的風(fēng)險。在免疫低下、屏障受損等情況下，由定植轉(zhuǎn)為局部甚至全身感染[26]。

針對CRKP 的抗菌藥物治療選擇非常有限，替加環(huán)素和黏菌素/多黏菌素B 已被中國多藥耐藥革蘭陰性桿菌治療共識小組推薦，并在國內(nèi)廣泛使用[9]，并且成為侵襲性感染的首選藥物[27]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，82 例CRKP-BSI 病人中，聯(lián)合治療（多黏菌素B 聯(lián)合阿米卡星）可降低30 d 死亡率（37.5%比64.75%，P=0.01）[28]。然而，多黏菌素B治療過程中，有劑量不足、治療失敗、不良反應(yīng)和異質(zhì)性耐藥的報道[29]。替加環(huán)素是一種廣譜甘氨酰環(huán)肽抗菌藥物，在體外顯示出抗CRE 的活性。由于劑量不足和血清濃度低，替加環(huán)素對CRE 感染，尤其是BSI的療效存在爭議[30]。一項(xiàng)多因素分析表明，替加環(huán)素的使用是CRKP-BSI 發(fā)展的獨(dú)立危險因素（OR=3.915，P=0.005）[31]。然而，另有研究顯示，替加環(huán)素組的總體死亡率與對照組相似（OR=0.96，95%CI: 0.72～1.22；P=0.73），且聯(lián)合治療和高劑量方案療效更好，亞組分析無顯著的不良反應(yīng)[32]。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了在高危重癥病人中聯(lián)合抗菌治療CRKP-BSI 的效用[17,33]。本研究聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物治療CRKP-BSI，分別有40例和25例接受替加環(huán)素或多黏菌素B 聯(lián)合治療。盡管聯(lián)合治療的使用率很高，但28 d 死亡率仍保持在50%以上，這表明需要重新思考和評估這兩種藥物的療效。

抗菌藥物治療與預(yù)后相關(guān)，很少有研究在真實(shí)世界中比較多黏菌素B 與替加環(huán)素的治療效果。一項(xiàng)研究分析中國臺灣16 家醫(yī)院64 例由CRKP 和耐碳青霉烯類大腸埃希菌引起的血液感染病人，結(jié)果提示接受黏菌素單藥治療的病人死亡率高于接受替加環(huán)素單藥療法的病人（57.1%比19.2%，P=0.035）[34]。然而，Shen 等[14]進(jìn)行回顧性研究，納入89 例CRKP-BSI 病人，與替加環(huán)素治療相比，接受多黏菌素B 治療的病人顯示出生存益處（風(fēng)險比為0.068，95%CI: 0.018～0.260，P＜0.001）。然而，由于人群疾病的異質(zhì)性，這些結(jié)論不宜推廣到其他情況的病人。本研究包括44 例接受替加環(huán)素治療的病人和26 例接受多黏菌素B 治療的病人；兩者的死亡率均較高，且亞組分析中都沒有觀察到顯著的組間差異。頭孢他啶-阿維巴坦和其他酶抑制劑已成為CRKP-BSI 治療的新選擇，需要進(jìn)一步的臨床研究來評估臨床療效[35-36]。

本研究有一些局限性。首先，回顧性研究存在不可避免的偏倚。其次，病原體相關(guān)因素，如詳細(xì)的藥物敏感性測試和耐藥性基因檢測，并未進(jìn)一步分析。第三，關(guān)于抗菌藥物的藥物劑量和療程，未記錄。第四，未分析病人的免疫狀態(tài)。第五，是小樣本單中心研究。需進(jìn)一步精心設(shè)計多中心前瞻性研究來證明這兩種藥物的療效。

CRKP-BSI 的危重病人預(yù)后較差和死亡率較高。較高的SOFA 評分、既往膽道疾病病史是28 d死亡率的獨(dú)立危險因素。在以替加環(huán)素和多黏菌素B 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療下，28 d 的死亡率仍較高，并且兩種方案的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在目前治療CRKP 感染的藥物有限的時代，應(yīng)對攜帶CRKP 的病人進(jìn)行防控，防止耐藥微生物在高危病人中傳播。