孫 杰,鐘艷艷,解見業(yè),董 靜

(青島大學附屬醫(yī)院:1.全科醫(yī)學科;2.風濕免疫科,山東青島 266003)

重疊綜合征(overlap syndromes,OS)是指患者存在兩種及以上結(jié)締組織病的重疊,需同時滿足相應(yīng)的結(jié)締組織病診斷標準[1]。目前報道最多是同時合并兩種結(jié)締組織病的OS,同時合并3種以上結(jié)締組織病者相對較少見。國內(nèi)報道1例患有6種自身免疫性疾病的OS患者[2],但其中的潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化及橋本甲狀腺炎屬于器官特異性自身免疫性疾病,并不屬于結(jié)締組織病。國外報道1例重疊了4種結(jié)締組織病[系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)]的OS患者[3],國內(nèi)尚未見類似報道。現(xiàn)將本院收治的1例抗合成酶綜合征(anti-synthetase syndrorme,ASS)、RA、干燥綜合征、SLE不除外的OS患者情況報道如下。

1 臨床資料

患者,女,48歲,因“多關(guān)節(jié)腫痛1年,胸悶、憋氣2個月”于2022年4月11日入院?；颊?年前出現(xiàn)雙手指多關(guān)節(jié)腫脹、疼痛,伴晨僵>1 h,后逐漸累及全身多關(guān)節(jié),伴口干、眼干,就診于當?shù)蒯t(yī)院,診斷為“RA、干燥綜合征、皮肌炎”,給予潑尼松40 mg每天1次、來氟米特10 mg每天1次、氨甲蝶呤5 mg每周1次治療,癥狀好轉(zhuǎn),半年前自行停藥。2個月前出現(xiàn)胸悶、憋氣,活動后明顯,遂來本院就診。入院查體:舌面干燥少苔(圖1A)。雙側(cè)呼吸音粗,未聞及明顯干啰音。心律齊,P2>A2?！凹脊な帧?圖1B),雙手近端指間關(guān)節(jié)腫脹壓痛,雙手指關(guān)節(jié)伸面Gottron征(圖1C),雙側(cè)肘關(guān)節(jié)伸面可觸及皮下結(jié)節(jié)(圖1D),質(zhì)硬,不易活動,無壓痛。血常規(guī):WBC 8.42×109/L,Hb 100 g/L,清蛋白26.5 g/L,紅細胞沉降率51 mm/h,C反應(yīng)蛋白44.6 mg/L。血氣分析:pH 7.54,氧分壓130 mmHg,二氧化碳分壓33 mmHg,二氧化碳總量29.2 mmol/L,實際碳酸氫鹽28.2 mmol/L,細胞外堿剩余5.7 mmol/L,全血堿剩余5.6 mmol/L,氧飽和度99.2%,標準碳酸氫鹽29.3 mmol/L,乳酸1.6 mmol/L。Coombs’試驗為陽性,CD4絕對計數(shù)187 cell/μL,補體C30.7 g/L,補體C40.09 g/L,免疫球蛋白G 21.5 g/L,類風濕因子117 IU/mL?？购丝贵w為陽性,細胞質(zhì)顆粒型1∶1 000?？筍SA抗體、抗核糖核酸蛋白抗體、抗Jo-1抗體、抗Ro-52抗體均為強陽性,肌酶水平正常,肌炎抗體譜示抗Jo-1抗體陽性,其余肌炎抗體陰性。細胞因子、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、轉(zhuǎn)氨酶、腎功能、肌酸激酶、尿液分析、鐵蛋白、BNP、肌鈣蛋白、傳染性標志物等未見異常。Schirmer試驗:雙眼<5 mm,考慮干眼癥;彩色多普勒超聲示雙腕關(guān)節(jié)滑膜增厚、關(guān)節(jié)腔積液,考慮炎癥(見圖2A、B);雙手X線未見骨質(zhì)破壞。甲狀腺彩色多普勒超聲提示橋本甲狀腺炎;淋巴結(jié)彩色多普勒超聲提示頸部及雙側(cè)腋下淋巴結(jié)增大;涎腺彩色多普勒超聲提示雙側(cè)腮腺、頜下腺體積小并不均質(zhì)改變;唾液腺動態(tài)ECT提示唾液腺分泌功能明顯下降;心臟彩色多普勒超聲提示右房增大,右室增大,三尖瓣反流(重度),肺動脈瓣反流(輕-中度),肺動脈高壓(肺動脈收縮壓115 mmHg),右心功能減低;胸部CT提示雙肺間質(zhì)性炎癥可能性大(圖3A),心包積液(圖3B);肺功能檢查示小氣道氣流受限,中度彌散功能障礙。盆腔CT提示盆腔積液;上下腹部CT未見明顯異常。診斷:OS(ASS、RA、干燥綜合征、SLE不除外)、肺動脈高壓(重度)、間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)、橋本甲狀腺炎。2022年4月11日給予甲潑尼龍40 mg每天1次靜脈滴注,聯(lián)合他克莫司0.5 mg qd口服及環(huán)磷酰胺靜脈滴注,后因他克莫司不耐受換用嗎替麥考酚酯0.5 g每天2次,輔以罌粟堿、前列地爾改善微循環(huán),波生坦降低肺動脈壓,低分子肝素抗凝,甲狀腺素補充治療,呋塞米利尿等對癥支持治療。經(jīng)治療后患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀減輕,胸悶憋氣癥狀明顯改善,皮下結(jié)節(jié)減小,2022年4月25日復查血常規(guī):WBC 7.56×109/L,Hb 99 g/L,清蛋白30 g/L,紅細胞沉降率30.1 mm/h,CRP 1.06 mg/L,補體C30.71 g/L,補體C40.07 g/L,免疫球蛋白G 20.6 g/L。胸部CT示間質(zhì)性炎癥較前變化不大、側(cè)少量胸腔積液,心臟彩色多普勒超聲示肺動脈高壓(肺動脈收縮壓90 mmHg)、右房擴大、右室擴大、三尖瓣反流(中度)、主動脈瓣反流(輕度)、二尖瓣反流(輕度),患者好轉(zhuǎn)出院。出院后門診規(guī)律隨訪,繼續(xù)給予激素、嗎替麥考酚酯、華法林、波生坦等藥物治療,復查血常規(guī)、CRP、肝腎功能正常。

A:舌面干燥少苔;B:技工手;C:雙手指間關(guān)節(jié)伸面Gottron征;D:肘關(guān)節(jié)伸面皮下結(jié)節(jié)(類風濕結(jié)節(jié))。

A:右腕關(guān)節(jié);B:左腕關(guān)節(jié)。

2 討 論

OS是指患者存在兩種及以上結(jié)締組織病的重疊,需同時滿足相應(yīng)的結(jié)締組織病診斷標準[1]。OS的發(fā)病機制目前尚不明確。OS比較少見,其發(fā)病率為結(jié)締組織病的4.5%～25.0%[4-5]。國外報道較多的是SSc重疊其他結(jié)締組織病,20%～30%的SSc患者可以表現(xiàn)為OS或者合并其他自身免疫性疾病[6-7]。OS臨床表現(xiàn)多樣,主要取決于結(jié)締組織病的組成種類,其中最常見的臨床表現(xiàn)為肌肉骨骼受累,其次為皮膚受累[4,8-9]。結(jié)締組織病具有多種組合,這使得OS的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,為OS內(nèi)部結(jié)締組織病種類的明確診斷增加了難度。報道較多的OS為SLE合并SSc、SLE合并PM/皮肌炎、SLE合并干燥綜合征、SSc合并RA、SSc合并PM/皮肌炎、RA合并干燥綜合征[4,8-10]。OS的基礎(chǔ)治療為糖皮質(zhì)激素與羥氯喹,必要時可以使用免疫抑制劑。在難治性病例治療中,可考慮應(yīng)用生物制劑和靜脈注射高劑量免疫球蛋白[11]。

根據(jù)本例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢驗結(jié)果及相關(guān)檢查結(jié)果,參考2011年的ASS診斷標準[12]、1987年美國風濕病學會的RA分類標準[13]、2002年的干燥綜合征國際分類標準[14],符合ASS、RA、干燥綜合征,故OS診斷成立。因患者有明顯的關(guān)節(jié)癥狀伴有晨僵,查體有類風濕結(jié)節(jié)并隨著治療而變小,類風濕因子升高,超聲提示雙腕關(guān)節(jié)滑膜增厚、關(guān)節(jié)腔積液,這些均符合RA表現(xiàn),雖然雙手X線片未見骨質(zhì)破壞,考慮與發(fā)病時間較短有關(guān)。當然,關(guān)節(jié)炎也可見于干燥綜合征或ASS,但是滑膜增厚及類風濕結(jié)節(jié)在干燥綜合征和ASS少見,故仍診斷RA,由于患者拒絕活檢,缺乏病理結(jié)果是本研究的缺憾。關(guān)于SLE的診斷,本例患者無狼瘡的典型臨床表現(xiàn),無標志性的抗體陽性(抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體陰性),ANA強陽性,根據(jù)2019年歐洲抗風濕聯(lián)盟/美國風濕病協(xié)會最新SLE分類標準[15],總分共計13分(溶血性貧血4分+胸膜或心包滲出液5分+補體C3和C4降低4分),滿足SLE的分類標準。鑒于干燥綜合征、ASS也可出現(xiàn)溶血性貧血、補體降低及漿膜腔積液,且該患者無典型的狼瘡抗體,因此筆者診斷SLE的診斷不除外。ASS雖然可以并發(fā)關(guān)節(jié)炎、肺間質(zhì)病變、貧血等,但是同時重疊3種結(jié)締組織病并滿足各個疾病的分類標準非常罕見。國外報道1例患者與本例情況類似,研究人員給予甲潑尼龍32 mg每天1次口服,以及經(jīng)驗性抗感染、利尿降壓治療,1個月后患者臨床癥狀及實驗室指標改善,但仍有心包積液[3]。作者同樣給予激素及利尿降壓治療,并加用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等,患者臨床癥狀及化驗結(jié)果改善,心包積液消失,但肺動脈高壓仍較重,長期預(yù)后有待于進一步隨訪。

針對OS患者ILD發(fā)病情況,目前尚缺乏較為系統(tǒng)的綜述。不同病種組合的OS的ILD發(fā)生率存在較大差異,但普遍高于單一結(jié)締組織病組分。國內(nèi)一項臨床研究發(fā)現(xiàn),23.2%的OS患者合并ILD或肺間質(zhì)纖維化[4]。RA-原發(fā)性干燥綜合征患者ILD發(fā)生率為34.88%[16],原發(fā)性干燥綜合征-SLE患者ILD的發(fā)生率為12.2%[17]。重疊肌炎患者ILD發(fā)生率高達48.0%～61.0%[18-19],且ILD的發(fā)生與抗ARS抗體、抗Ro-52抗體相關(guān)[20]。但SSc與SSc-OS患者ILD的發(fā)生率無明顯差異(34.0%vs.70.0%)[10,21]。與單一結(jié)締組織病ILD患者比較,OS-ILD患者肺動脈高壓的發(fā)病率更高[22]。SSc與SSc-OS患者肺動脈高壓的發(fā)病率在不同報道中存在明顯差異,JESSICA等[10]發(fā)現(xiàn)單純SSc患者肺動脈高壓的患病率(11.1%)高于SSc-OS患者(4.8%),而SAMAR等[21]發(fā)現(xiàn)SSc-SLE患者肺動脈高壓的患病率(52.0%)高于單純SSc患者(31.0%)。本例患者重疊4種結(jié)締組織病,這種以ASS為主的OS合并嚴重肺動脈高壓案例非常少見。

OS的預(yù)后取決于OS的類型,與重疊的病種密切相關(guān)。大藤真氏Ⅰ型OS(如SSc-SLE、SSc-PM/DM)的5年生存率為30.0%～67.0%,明顯低于Ⅱ型、Ⅲ型[4]。傳統(tǒng)結(jié)締組織病的重疊較單一病種預(yù)后差,并且其預(yù)后與受累臟器、早期診斷、規(guī)范治療存在明顯相關(guān)性[23-24]。SCHERLINGER等[25]發(fā)現(xiàn)SSc-原發(fā)性干燥綜合征患者致死率明顯升高,但也有報道發(fā)現(xiàn)SSc-SLE患者與單純SSc患者中位生存時間無明顯差異[21],DM/PM-OS患者各組之間在疾病復發(fā)和死亡方面無明顯差異[26]。因本例患者的隨訪時間尚較短,其預(yù)后有待進一步隨訪,需要積累較多病例進行深入研究。