顏真波　盧小平　陳雅碩

【摘 要】 系統(tǒng)性硬化癥是一種罕見但致病性較強(qiáng)、預(yù)后較差的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床異質(zhì)性高，其患病率、發(fā)病率在不同地區(qū)、種族間存在差異，主要涉及免疫系統(tǒng)異常、血管異常、膠原蛋白代謝異常、遺傳因素等。臨床上主要采用免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、營(yíng)養(yǎng)支持劑、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等。此外，物理治療如按摩、理療、溫?zé)岑煼ǖ纫部删徑獍Y狀和改善生活質(zhì)量。手術(shù)治療如皮膚植皮、關(guān)節(jié)置換等可改善癥狀和功能。系統(tǒng)性硬化癥患者診斷時(shí)就已出現(xiàn)并發(fā)癥，又因無(wú)根治手段，故而常預(yù)后不良，影響生活質(zhì)量。因而，盡早發(fā)現(xiàn)疾病，及時(shí)治療，對(duì)提高系統(tǒng)性硬化癥患者生存率和生活質(zhì)量尤為重要。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性硬化癥；臨床特征；研究現(xiàn)狀；不良預(yù)后；研究進(jìn)展；綜述

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種臨床上以皮膚水腫、硬化、萎縮為特征，伴多系統(tǒng)累及的彌漫性結(jié)締組織病，是發(fā)病率較低的一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，有較高的致殘率［1］。

SSc的主要病理機(jī)制包括微血管病變、免疫功能失調(diào)導(dǎo)致的多種自身抗體產(chǎn)生和多臟器纖維化。流行病學(xué)研究顯示，SSc發(fā)病率僅為0.6/100萬(wàn)～122/100萬(wàn)，屬于罕見疾?。?］。本病呈世界性分布，好發(fā)于30～50歲年齡段，女性發(fā)病率高于男性，男女比例約為1∶（3～14）。SSc患者在臨床癥狀、自身抗體譜、臟器受累、治療反應(yīng)和整體預(yù)后等方面存在異質(zhì)性，并且總體預(yù)后較差，1，3，5，10年生存率分別為94.2%～99%、94.8%、80.0%～87.6%和65.7%～74.2%［3］。鑒于SSc低發(fā)病率和高異質(zhì)性，提高臨床醫(yī)師和患者對(duì)SSc的認(rèn)知對(duì)于實(shí)現(xiàn)疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療至關(guān)重要。

1 臨床特征

SSc可以導(dǎo)致受累皮膚變硬、發(fā)緊，同時(shí)累及肺、胃、心臟、腎等多個(gè)器官。皮膚緊繃是患者的主要癥狀，內(nèi)臟受損是影響本病預(yù)后的重要因素，多系統(tǒng)受累導(dǎo)致SSc患者生存率下降。根據(jù)皮膚和臟器受累情況，本病可分為4種亞型：彌漫皮膚型SSc、局限皮膚型SSc、無(wú)硬化病的SSc和重疊綜合征SSc［4］。本病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與遺傳、環(huán)境因素有關(guān)，免疫系統(tǒng)紊亂后刺激機(jī)體分泌多種自身抗體和細(xì)胞因子，從而造成血管內(nèi)皮損傷和活化，影響成纖維細(xì)胞合成膠原，最終導(dǎo)致血管壁和組織的纖維化［5］。SSc發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床異質(zhì)性高，其患病率、發(fā)病率在不同地區(qū)、種族間存在差異。

雷諾現(xiàn)象是SSc最常見的首發(fā)臨床表現(xiàn)，皮膚硬化是其標(biāo)志性臨床特點(diǎn)，常累及四肢遠(yuǎn)端。80%的SSc患者有肺部受累，間質(zhì)性肺?。↖LD）和肺動(dòng)脈高壓（PAH）是最常見的肺部并發(fā)癥，血液系統(tǒng)受累提示病情更嚴(yán)重，但相關(guān)報(bào)道較少。雖然本病的發(fā)病率不高，但由于其病理過(guò)程的復(fù)雜性、臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性和缺乏判斷活動(dòng)度的特異性指標(biāo)，早期診斷困難，且多系統(tǒng)受累，所以本病死亡率很高，10年死亡率高達(dá)40%，心臟、肺部受累是最主要的致死原因。

2 臨床分型

SSc在臨床上一般分為局限性SSc和彌漫性SSc。局限性SSc有時(shí)伴有雷諾現(xiàn)象，皮膚硬化常由四肢末端皮膚硬化發(fā)展而來(lái)。彌漫性SSc的皮膚硬化進(jìn)展迅速，通常在2年內(nèi)可累及廣泛的皮膚和內(nèi)臟，預(yù)后不良［6］。皮膚表現(xiàn)為SSc的標(biāo)志性病變，皮損依次經(jīng)歷彌漫腫脹期、纖維硬化期、皮膚萎縮期。一般來(lái)說(shuō)，手和面部最先受累，然后前臂、頸部和軀干逐漸受累，呈對(duì)稱性。典型的面部病變表現(xiàn)為面具臉、鷹鉤鼻、嘴唇變薄、嘴唇周圍有放射狀凹槽，以及開口和舌頭伸展受限［7］。嚴(yán)重者雙手手指呈臘腸狀、半彎或爪狀并攣縮，肘、膝關(guān)節(jié)伸側(cè)皮膚鈣化、色素沉著或脫色。SSc患者都具有典型的微血管病變，雷諾現(xiàn)象最先出現(xiàn)也最常見，手部遇冷后陣發(fā)性蒼白，繼而出現(xiàn)皮膚發(fā)紺和潮紅。在SSc患者中可觀察到指甲病變：如毛細(xì)血管擴(kuò)張、凹陷的指瘢痕和指潰瘍、嚴(yán)重的指缺血和血管潰瘍［8］。

SSc除皮膚表現(xiàn)外，還可累及多個(gè)器官，胃腸道是常見的受累器官，腹瀉、食管裂孔病、食管狹窄、Barrett食管、憩室、胃竇血管擴(kuò)張和腸道微生物紊亂［9］，這些與胃腸硬化致黏膜蠕動(dòng)障礙有關(guān)。肺部是SSc患者常受累部位，表現(xiàn)為ILD和PAH。ILD改變包括肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化，以及皮膚纖維化導(dǎo)致的胸廓順應(yīng)性降低。肺部病情進(jìn)展還可能導(dǎo)致限制性、阻塞性或混合性通氣功能障礙。SSc患者還常常出現(xiàn)心臟受累情況，可表現(xiàn)為心肌病、心肌炎、心包炎、收縮和舒張功能障礙，常常導(dǎo)致心律失常和心包積液產(chǎn)生［10］。肌肉和骨骼系統(tǒng)受累多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、肌腱損傷等。SSc患者大、小關(guān)節(jié)都可能受累，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙變窄或關(guān)節(jié)畸形。肌肉受累表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力及肌萎縮。SSc腎臟受累較為少發(fā)，如發(fā)生腎危象，往往病情嚴(yán)重，預(yù)后不良，包括腎功能衰竭、血尿和蛋白尿、微血管溶血性貧血等。

3 發(fā)病機(jī)制

SSc是一種病因不明的自身免疫病，以小血管功能、結(jié)構(gòu)異常及皮膚、內(nèi)臟等組織纖維化為特征，患者生活質(zhì)量差，嚴(yán)重者危及生命。全球范圍內(nèi)，本病的年均發(fā)病率和患病率都呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，尤其是女性患者的發(fā)病率上升更為明顯［11］，但也有可能與生存率的提高有關(guān)。根據(jù)目前對(duì)本病發(fā)病機(jī)制的了解，認(rèn)為SSc是多種因素綜合作用的結(jié)果。例如：①免疫系統(tǒng)異常。SSc患者的免疫系統(tǒng)異常，存在自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫攻擊機(jī)體正常組織，尤其是皮膚和內(nèi)臟器官［12］。此外，患者的免疫系統(tǒng)也可能存在過(guò)度激活和異常細(xì)胞因子產(chǎn)生等問(wèn)題。②血管異常。SSc患者的小血管和微血管受損，導(dǎo)致缺血、缺氧和組織萎縮［13］。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的異常增殖和分化也可能參與了病理過(guò)程。③膠原蛋白代謝異常。SSc患者的膠原蛋白代謝異常，導(dǎo)致膠原蛋白的過(guò)度合成和沉積，形成纖維化和硬化，最終影響器官功能［14］。④遺傳因素。SSc患者的家族聚集現(xiàn)象較為明顯，表明遺傳因素可能在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起一定作用［15］。在上述致病因素作用下，免疫系統(tǒng)過(guò)度活化，以巨噬細(xì)胞等過(guò)度激化的免疫吞噬作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管損傷，成纖維細(xì)胞變異性增生，引起膠原和基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致全身多組織多器官纖維化［16］。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)及改進(jìn)

1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）提出了SSc分類標(biāo)準(zhǔn)，用以區(qū)分SSc和其他結(jié)締組織?。?7-19］，此后國(guó)內(nèi)外關(guān)于SSc的研究都采用該標(biāo)準(zhǔn)診斷。經(jīng)過(guò)30多年的基礎(chǔ)與臨床研究，2018年ACR和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合制定了2018版SSc診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)［20］，也是目前最廣泛使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該分類標(biāo)準(zhǔn)具有高特異性，但仍不能診斷早期SSc。通常，晚期階段的SSc患者在皮膚硬化、血管病變及臟器受累明顯時(shí)診斷已經(jīng)一目了然，這些分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疾病的早期診斷敏感性較低［21］。這意味著，只有當(dāng)患者出現(xiàn)皮膚或內(nèi)臟受累后才能得到明確診斷，此時(shí)治療被延誤而可能導(dǎo)致病情嚴(yán)重難以逆轉(zhuǎn)。

5 治療概述

現(xiàn)代治療方面，仍沒有完全能治愈SSc的方法，對(duì)于SSc治療和管理指南推薦較少，臨床上主要采用免疫抑制劑，例如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿等，可抑制免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)，減輕炎癥和纖維化等病理過(guò)程［22］。此外還有免疫調(diào)節(jié)劑，如硫唑嘌呤等，可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，減輕自身免疫反應(yīng)。還可以采取營(yíng)養(yǎng)支持劑，如維生素D、鈣劑等，可促進(jìn)骨代謝和骨密度增加。當(dāng)然還可以使用其他藥物，如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等，可減輕癥狀和控制疾病進(jìn)展［23］。此外，物理治療如按摩、理療、溫?zé)岑煼ǖ纫部删徑獍Y狀和改善生活質(zhì)量。手術(shù)治療如皮膚植皮、關(guān)節(jié)置換等可改善癥狀和功能。需要根據(jù)患者的具體情況和病情選擇合適的治療方法。目前，免疫抑制劑仍然是最常用的治療藥物，可以提高生活質(zhì)量，減少疾病進(jìn)展、器官受累和增加存活率。EULAR推薦環(huán)磷酰胺可用于治療進(jìn)展期SSc-ILD［24］，有研究表明，經(jīng)環(huán)磷酰胺治療1年后患者肺功能得到改善，但繼續(xù)治療肺功能沒有持續(xù)改善［25］。又因長(zhǎng)期使用環(huán)磷酰胺的毒性大、不良反應(yīng)發(fā)生率高、耐受性差，部分患者依從性差。最新研究證明，嗎替麥考酚酯通過(guò)抑制肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子及纖維連接蛋白表達(dá)，可有效且安全地阻止SSc-ILD進(jìn)展［26］。環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等在臨床中也有一定比例的應(yīng)用。通常與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用或作為單一療法，雖然一些證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素在SSc中作用有限，但在國(guó)內(nèi)外小劑量糖皮質(zhì)激素仍被廣泛使用［27］。利妥昔單抗是一種

B細(xì)胞靶向藥物，通過(guò)抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和抗原，從而抑制T細(xì)胞的活性，因此將其用于治療SSc-ILD中。WYLEZINSKI等［28］隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，利妥昔單抗似乎是一種有效和安全治療SSc的藥物。托珠單抗通過(guò)拮抗IL-6受體從而發(fā)揮抗炎及抗纖維化的作用，目前美國(guó)已率先批準(zhǔn)托珠單抗用于改善SSc-ILD患者肺功能狀況［29-30］。近年來(lái)，造血干細(xì)胞移植作為一種新的可供選擇的方法治療重度SSc，也表現(xiàn)出一定的潛力與優(yōu)勢(shì)，能夠有效改善皮膚纖維化，延長(zhǎng)患者壽命［31］。

6 預(yù) 后

近年來(lái)，雖然對(duì)SSc引發(fā)的心、肺和胃腸等內(nèi)臟損害的有效治療使本病的總體預(yù)后得到顯著好轉(zhuǎn)，但目前尚無(wú)特效藥和滿意的治療方法，以惡性腫瘤、呼吸衰竭、心臟衰竭、腎危象等為主的嚴(yán)重并發(fā)癥，仍然影響著SSc患者的生活質(zhì)量［32］。

SSc常在診斷時(shí)就已出現(xiàn)并發(fā)癥，常見并發(fā)癥為ILD、PAH、心臟受累、消化道受累、腎危象，極大地增加了患者疾病負(fù)擔(dān)［33］。SSc常出現(xiàn)內(nèi)臟器官受累，使得預(yù)后較差，生存時(shí)間較其他結(jié)締組織病縮短。國(guó)外一些研究認(rèn)為，年齡較大、ILD、PAH、腎危象是SSc患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［34］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)以漢族患者為對(duì)象的研究提示，PAH、ILD、心臟受累、腎臟受累和肢端潰瘍與SSc預(yù)后不良有關(guān)［35］。SSc的全因死亡率高，患者5年存活率為88.2%，10年為80.8%，20年為31.6%。剔除包含重疊綜合征及合并腫瘤的SSc相關(guān)的死亡率，5年存活率為88.1%，20年為63.4%［36］。

7 小 結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的更新迭代，對(duì)SSc的發(fā)病機(jī)制不斷探索，越來(lái)越多的前沿藥物被應(yīng)用到SSc的病程治療中，對(duì)改善免疫復(fù)合物沉積起到了積極作用。但SSc合并一系列嚴(yán)重并發(fā)癥仍然是威脅患者生存期的最大影響因素。一旦合并肺間質(zhì)病變、ILD、腎危象和咽肌麻痹等嚴(yán)重的并發(fā)癥，往往預(yù)后不良，存活率下降顯著。傳統(tǒng)和新型靶向免疫抑制劑對(duì)控制疾病發(fā)展有顯著改善作用，但是對(duì)SSc晚期、合并重癥并發(fā)癥往往收效甚微。所以在SSc的治療中，盡早發(fā)現(xiàn)疾病，對(duì)疾病早期表現(xiàn)的臨床癥狀和指標(biāo)可能導(dǎo)致的不良預(yù)后作出預(yù)判，顯得尤為重要。臨床需進(jìn)一步探索影響患者生存率的危險(xiǎn)因素，包括早期癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)將會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不良的特征性危險(xiǎn)因素進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，或許是治療SSc的嶄新渠道。早發(fā)現(xiàn)、早治療、不良因素早干預(yù)，將是治療SSc，提升患者生存率和生活質(zhì)量的新導(dǎo)向。

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收稿日期：2023-06-13；修回日期：2023-08-01