胡康一　曹林忠　尚征亞　楊小瑞　張勇杰

【摘 要】 激素性股骨頭壞死是由于糖皮質(zhì)激素不正確使用導(dǎo)致股骨頭內(nèi)骨穩(wěn)態(tài)失衡，股骨頭周?chē)┦茏瑁斐晒晒穷^缺血性壞死。細(xì)胞焦亡是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種由半胱天冬酶Caspase-1/4/5/11介導(dǎo)新的促炎性細(xì)胞程序性死亡，主要表現(xiàn)為細(xì)胞膜破裂，釋放大量的促炎因子，募集更多的炎性細(xì)胞，發(fā)生機(jī)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。細(xì)胞焦亡廣泛參與各種疾病的發(fā)生，其中由細(xì)胞焦亡導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致激素性股骨頭壞死發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。從細(xì)胞焦亡的定義以及細(xì)胞焦亡途徑中的關(guān)鍵因子NLRP3炎性小體、Caspase-1、核轉(zhuǎn)錄因子-κB、白細(xì)胞介素與激素性股骨頭壞死的關(guān)系出發(fā)，探討激素性股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制，以期為防治提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 激素性股骨頭壞死；細(xì)胞焦亡；糖皮質(zhì)激素；發(fā)病機(jī)制；NLRP3；Caspase-1；綜述

激素性股骨頭壞死（steroid-induced avascular necrosis of femoral head，SANFH）是骨科常見(jiàn)的疑難病，長(zhǎng)期或短期大量使用糖皮質(zhì)激素是SANFH的重要發(fā)病原因之一［1］。SANFH發(fā)病癥狀隱匿，病情進(jìn)展迅速，患者在短時(shí)間內(nèi)就出現(xiàn)股骨頭塌陷、髖骨關(guān)節(jié)炎等，致殘率較高。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)SANFH發(fā)病機(jī)制的研究主要從血管內(nèi)凝血、脂代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、骨內(nèi)壓升高、基因多態(tài)性等方面展開(kāi)。從細(xì)胞焦亡的角度探討SANFH發(fā)病機(jī)制是現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，細(xì)胞焦亡通過(guò)多種途徑參與SANFH的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。本文就細(xì)胞焦亡的發(fā)生機(jī)制及參與SANFH的發(fā)病機(jī)制等進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡是一種新發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡方式。2001年COOKSON等［2］在感染沙門(mén)氏菌的巨噬細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)了這種特殊的細(xì)胞死亡方式，并將其命名為“細(xì)胞焦亡”。焦亡與其他程序性死亡有所不同，在形態(tài)學(xué)上兼具有凋亡和壞死的部分特點(diǎn)，在發(fā)生細(xì)胞焦亡時(shí)，細(xì)胞核濃縮、染色質(zhì)DNA隨機(jī)斷裂降解，細(xì)胞膜上出現(xiàn)許多直徑為10～15 nm的孔隙，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外的離子平衡失調(diào)，發(fā)生滲透性腫脹，最后使得細(xì)胞膜破裂，釋放出白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-18等大量活性物質(zhì)［3］，激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，募集更多的炎性細(xì)胞，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)。當(dāng)宿主細(xì)胞被微生物感染時(shí)，位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的模式識(shí)別受體（PRR）經(jīng)由病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）進(jìn)行識(shí)別并結(jié)合相應(yīng)配體，生成多蛋白復(fù)合物，激活半胱氨酸蛋白酶Caspase-1和Caspase-4/5/11，進(jìn)一步切割GSDMD蛋白對(duì)細(xì)胞膜進(jìn)行打孔，促進(jìn)細(xì)胞焦亡的發(fā)生，釋放出更多的炎性細(xì)胞因子激活炎性細(xì)胞，造成更重的局部和全身炎癥反應(yīng)。目前研究報(bào)道顯示，細(xì)胞焦亡的激活方式有3種，分別為依賴(lài)Caspase-1的經(jīng)典焦亡途徑、依賴(lài)Caspase-4/5/11的非經(jīng)典焦亡途徑，以及通過(guò)Caspase-3/8切割Gasdermin蛋白的特殊焦亡途徑。

1.1 經(jīng)典焦亡途徑 經(jīng)典焦亡途徑是細(xì)胞焦亡主要途徑之一，其核心是Caspase-1的激活。細(xì)胞膜上的PRR通過(guò)DAMP和PAMP的識(shí)別，使核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體（NLR）家族中的NLRP3蛋白通過(guò)中央NOD蛋白結(jié)構(gòu)與凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）結(jié)合［4］，招募pro-Caspase-1使炎性小體激活。炎性小體是一種多類(lèi)蛋白復(fù)合物，包括NLRP3、NLRP1、NLRC4、AIM2炎性小體等，能夠在機(jī)體自身免疫中識(shí)別出多種入侵的微生物、刺激性以及損傷信號(hào)［5］，同時(shí)炎性小體在Caspase-1的激活下發(fā)揮重要作用，使pro-Caspase-1活化成Caspase-1［6］。Caspase-1被激活后，一方面通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）促進(jìn)IL-1β前體（pro-IL-1β）和IL-18前體（pro-IL-18）活化成促炎因子IL-1β和IL-18，另一方面Caspase-1有效切割GSDMD，分割為GSDMD-N和GSDMD-C（N端和C端）兩部分，GSDMD-N具有親脂性和成孔活性，N端結(jié)構(gòu)域能夠識(shí)別到細(xì)胞膜的磷脂分子并與之結(jié)合，使細(xì)胞膜形成孔道［7］，通過(guò)破壞Na+、K+的濃度梯度，從而使大量水分子涌入細(xì)胞內(nèi)，增加滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、質(zhì)膜溶解、胞內(nèi)容物的釋放，IL-1β和IL-18也穿過(guò)孔道，分泌到細(xì)胞外，導(dǎo)致焦亡的發(fā)生，并引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)［8］。

1.2 非經(jīng)典焦亡途徑 非經(jīng)典焦亡途徑是不同于Caspase-1介導(dǎo)經(jīng)典焦亡途徑外的另一種焦亡途徑，由Caspase-11/4/5介導(dǎo)。KAYAGAKI等［9］在小鼠Caspase-1激活模型的指導(dǎo)下，提出了一個(gè)“非典型炎性小體”，其中一個(gè)細(xì)胞的PRR識(shí)別革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分脂多糖（LPS），然后寡聚形成能使Caspase-11激活的多蛋白復(fù)合體。Caspase-11本身能夠通過(guò)與LPS中的脂質(zhì)A部分高特異性、高親和力結(jié)合，直接識(shí)別LPS［10］，這種結(jié)合觸發(fā)了Caspase-11寡聚，從而激活其蛋白水解活性。并且，Caspase-4/5與Caspase-11具有相同的功能，通過(guò)直接結(jié)合LPS而被激活。Caspase-4/5/11能感知細(xì)胞內(nèi)LPS，因此，LPS是細(xì)胞非經(jīng)典焦亡途徑的關(guān)鍵觸發(fā)因子［10］?；罨腃aspase-4/5/11會(huì)對(duì)GSDMD蛋白進(jìn)行切割，使之分為N端和C端。GSDMD蛋白的N端介導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔，從而促進(jìn)細(xì)胞焦亡［11］。此外，雖然Caspase-/4/5/11不能像Caspase-1直接處理pro-IL-1β和pro-IL-18，但Caspase-11的激活可切割修飾Pannexin-1，引起細(xì)胞三磷酸腺苷的釋放，進(jìn)一步激活細(xì)胞膜上的P2X7受體并誘導(dǎo)K+外排［12］，最終激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)Caspase-1介導(dǎo)的IL-1β和IL-18的成熟和分泌［13］。

1.3 特殊焦亡途徑 近期研究發(fā)現(xiàn)，不是只有Caspase-1/4/5/11才能介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，與細(xì)胞凋亡有關(guān)的Caspase（如Caspase-3/8）同樣也能通過(guò)切割Gasdermin家族蛋白使細(xì)胞焦亡［14］?；熕幬锟梢酝ㄟ^(guò)Caspase-3裂解出GSDME蛋白N端，使腫瘤細(xì)胞焦亡。Caspase-8被腫瘤壞死因子-α激活進(jìn)而特異性地對(duì)GSDMC蛋白進(jìn)行切割，產(chǎn)出N端與細(xì)胞膜上的磷脂分子結(jié)合，使細(xì)胞膜穿孔，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡［15］；Caspase-8還可以在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1抑制的情況下，對(duì)GSDMD進(jìn)行剪切并誘使細(xì)胞焦亡［16］。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，在老化的中性粒細(xì)胞中，其特異性絲氨酸蛋白酶切割GSDMD并激活Caspase-3，從而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡［17］。

2 細(xì)胞焦亡與SANFH

SANFH是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素的不正確使用導(dǎo)致的一種代謝性疾病。激素可以誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞降低自身傳代能力和向成骨細(xì)胞分化的能力［18］，以及誘發(fā)成骨細(xì)胞死亡，使骨代謝失衡，導(dǎo)致骨小梁結(jié)構(gòu)改變，股骨頭塌陷，并發(fā)局部無(wú)菌性炎癥，加重SANFH的發(fā)生、發(fā)展［19］。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素的不規(guī)范刺激通過(guò)NF-κB依賴(lài)途徑增加NLRP3炎性小體的表達(dá)與激活，促進(jìn)Caspase-1的活化。一方面活化后的Caspase-1會(huì)刺激IL-1β、IL-18的成熟與分泌，另一方面Caspase-1將信號(hào)傳遞到下游焦亡執(zhí)行蛋白GSDMD導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，釋放出大量的炎性?xún)?nèi)容物，擴(kuò)大了炎性反應(yīng)。研究表明，骨代謝失衡作為SANFH的重要發(fā)生機(jī)制之一，細(xì)胞焦亡在骨穩(wěn)態(tài)中有著重要作用，其炎性反應(yīng)及相關(guān)蛋白在骨形成與骨吸收中起著重要的作用［20-21］，提示SANFH的發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)胞焦亡有一定的因果關(guān)系。因此，從細(xì)胞焦亡角度研究SANFH機(jī)制，對(duì)SANFH的治療有著重要作用。

2.1 NLRP3炎性小體與SANFH NLRP3炎性小體在細(xì)胞焦亡途徑中非常重要。該小體是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的重要炎癥復(fù)合體之一，由NLR家族的受體/傳感器NLRP3、ASC的銜接蛋白和無(wú)活性的Pro-Caspace-1酶原［22］三個(gè)主要成分組成。K+外流、線粒體功能障礙、活性氧的產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)Ca+增多、溶酶體損傷等可以激活NLRP3炎性小體［23］。NLRP3炎性小體進(jìn)一步激活Caspase-1切割GSDMD蛋白，釋放促炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18導(dǎo)致機(jī)體炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。糖皮質(zhì)激素能夠調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體的組裝［24-25］，激活NLRP3炎性小體，可能誘使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)生焦亡，從而使成骨細(xì)胞的分化程度降低，成骨細(xì)胞的生成減少，破骨細(xì)胞的生成增多，骨吸收能力增強(qiáng)。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)LPS處理后顯著提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中NLRP3的表達(dá)，促進(jìn)Caspase-1的活性，抑制骨形成［26］。ALIPPE等［27-28］研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3參與炎癥過(guò)程中骨質(zhì)流失，并且在敲除NLRP3的小鼠基因模型中，骨丟失情況有所改善。LIU等［29］在糖尿病骨質(zhì)疏松大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎性小體及其相關(guān)蛋白的表達(dá)水平增加，骨密度降低，破骨細(xì)胞標(biāo)志物增加，NLRP3炎性小體會(huì)促進(jìn)骨吸收。MCC950是一種有效且特異性的NLRP3炎性小體抑制劑，可減輕氧化應(yīng)激下NLRP3炎性小體介導(dǎo)的MG63成骨細(xì)胞的抑制作用。褪黑素作為一種NLRP3抑制劑，可以通過(guò)Wnt通路抑制NLRP3炎性小體的激活，并促進(jìn)成骨分化［30］。因此，抑制NLRP3炎癥小體的過(guò)表達(dá)，可以減少細(xì)胞焦亡，從而減緩或減輕SANFH的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 Caspase-1與SANFH Caspase-1是細(xì)胞焦亡經(jīng)典途徑中的關(guān)鍵蛋白之一。Caspase家族是一個(gè)進(jìn)化保守家族，參與調(diào)控細(xì)胞程序性死亡，同時(shí)參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。Caspase-1作為經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路的底物之一，糖皮質(zhì)激素通過(guò)各種途徑激活NLRP3炎性小體后，在內(nèi)環(huán)境的炎癥刺激下，本來(lái)存在于細(xì)胞中無(wú)活性的Pro-Caspase-1被切割成Caspase-1，導(dǎo)致炎性因子的釋放，Caspase-1是細(xì)胞應(yīng)對(duì)炎癥刺激的關(guān)鍵因子。同時(shí)，由Caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡引起的骨穩(wěn)態(tài)失衡，可能在SANFH中發(fā)揮作用。YANG等［20］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)Caspase-1通路被釋放的IL-1β出現(xiàn)高表達(dá)水平，從而抑制成骨細(xì)胞增殖和分化，而在AC-YVAD-CMK（Caspase-1抑制劑）條件下，能觀察到IL-1β的低表達(dá)，并且伴隨成骨細(xì)胞的增殖和分化。同時(shí)，ZHU等［31］在小鼠骨髓炎模型中發(fā)現(xiàn)，與細(xì)胞焦亡有關(guān)的蛋白均呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，AC-YVAD-CMK可以抑制Caspase-1和GSDMD的增加，增加小鼠成骨特征。ZHANG等［32］研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-1、GSDMD和NLRP3的過(guò)表達(dá)消除了焦亡抑制劑NSA對(duì)成骨細(xì)胞生存能力、焦亡、分化相關(guān)基因mRNA表達(dá)和ALP活性的影響，提示NSA通過(guò)抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD焦亡途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化。這些研究均表明，Caspase-1的過(guò)表達(dá)在抑制成骨細(xì)胞增殖和分化中起關(guān)鍵作用。糖皮質(zhì)激素通過(guò)刺激炎性體的生成促進(jìn)Caspase-1活化，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞發(fā)生焦亡，導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量下降，骨生成降低，骨穩(wěn)態(tài)失衡，從而引起骨小梁塌陷，骨形態(tài)被破壞，進(jìn)一步促進(jìn)股骨頭壞死的發(fā)生。這都提示Caspase-1與SANFH的病理機(jī)制有關(guān)。

2.3 NF-κB與SANFH NF-κB作為NLRP3炎性小體重要的上游激活因子，能夠促進(jìn)NLRP3蛋白的轉(zhuǎn)錄，刺激炎性小體的合成，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生。有研究表明，NF-κB能夠調(diào)控促炎細(xì)胞因子的分泌與成熟，廣泛參與炎性反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松會(huì)使細(xì)胞中的NF-κB表達(dá)增加，從而上調(diào)NLRP3炎性小體的數(shù)量，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的發(fā)生；同時(shí)在糖皮質(zhì)激素的作用下，NF-κB活化因子RANK與其配體RANKL相結(jié)合，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體分化為成熟的破骨細(xì)胞［33］。因此，NF-κB是破骨細(xì)胞增殖和分化中重要的調(diào)節(jié)因子，是控制骨平衡的重要分子［34］。TIAN等［35］研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB呈現(xiàn)出過(guò)表達(dá)狀態(tài)時(shí)，可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，增加破骨細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)，參與股骨頭壞死的病理過(guò)程。ZHAO等［36］發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB的表達(dá)可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化，抑制破骨細(xì)胞分化，減輕炎癥反應(yīng)。對(duì)骨缺損再生、改善股骨頭壞死發(fā)生率有著良好的作用［37-38］。NF-κB信號(hào)通路是骨吸收的重要通路之一，參與了骨代謝平衡，同時(shí)，NF-κB也是免疫反應(yīng)的經(jīng)典炎性通路之一，對(duì)SANFH有著重要影響。骨代謝失衡與炎性反應(yīng)作為SANFH的病理機(jī)制，相互作用，進(jìn)一步證實(shí)NF-κB在SANFH中的關(guān)鍵作用。

2.4 IL與SANFH IL作為細(xì)胞焦亡釋放的炎性因子，主要由中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等分泌，具有調(diào)節(jié)免疫、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)組織代謝等功能。在細(xì)胞焦亡的過(guò)程中，無(wú)活性的IL-1β前體和IL-18前體被Caspase-1活化成熟，釋放到細(xì)胞膜外，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［39］。在焦亡過(guò)程中，IL-1含量升高，從而以多種方式上調(diào)破骨細(xì)胞的形成，影響骨穩(wěn)態(tài)。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素的過(guò)度使用促進(jìn)體內(nèi)發(fā)生無(wú)菌性炎癥，產(chǎn)生的促炎因子通過(guò)影響骨代謝平衡刺激SANFH。IL-1β是IL-1家族中的成員，是各種炎性疾病的主要治療靶標(biāo)［40］。IL-1β與T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞上的受體結(jié)合能促進(jìn)RANKL的產(chǎn)生，IL-1β還能與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的RANK結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖和分化［41］，也可以通過(guò)增加巨噬細(xì)胞集落刺激因子的生成激活破骨細(xì)胞、抑制破骨細(xì)胞的死亡［42］。YU等［43］通過(guò)建立IL-1β基因模型發(fā)現(xiàn)，IL-1β增加了類(lèi)固醇誘導(dǎo)股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，細(xì)胞焦亡所產(chǎn)生的大量IL-1β又可以刺激IL-6的形成和分泌，IL-6可以抑制成骨細(xì)胞的分化、刺激破骨細(xì)胞的形成，這些都表明IL-1β在SANFH的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。IL-18也是一種屬于IL-1家族的促炎細(xì)胞因子，最初因γ干擾素誘導(dǎo)特性而被發(fā)現(xiàn)，通過(guò)促進(jìn)Th1或Th2相關(guān)的反應(yīng)，在多數(shù)炎性疾病中發(fā)揮致病作用［44］。IL-18也可以直接作用于T淋巴細(xì)胞，上調(diào)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的RANKL，間接刺激破骨細(xì)胞的形成，促進(jìn)骨吸收［45］。因此，細(xì)胞焦亡所帶來(lái)的IL-1β和IL-18均能促使SANFH的發(fā)生、發(fā)展，從抑制細(xì)胞焦亡，下調(diào)IL-1β和IL-18的表達(dá)去減輕或減緩SANFH的進(jìn)程不失為一個(gè)新的治療方向。

3 小 結(jié)

SANFH的發(fā)病機(jī)制多種多樣，炎癥在SANFH的發(fā)生、發(fā)展中起著非常關(guān)鍵的作用。從細(xì)胞焦亡角度研究SANFH是近年來(lái)的熱點(diǎn)，為SANFH的治療提供了一個(gè)新的突破方向。但目前對(duì)于細(xì)胞焦亡機(jī)制的了解還不夠完善，細(xì)胞焦亡調(diào)控SANFH作用機(jī)制還很少，僅能說(shuō)明細(xì)胞焦亡對(duì)于SANFH有直接或者間接的作用。現(xiàn)有關(guān)于細(xì)胞焦亡在SANFH中的作用僅是在分子水平層面進(jìn)行，病理層面的研究少之又少。只是對(duì)于焦亡過(guò)程所涉及的NLRP3炎性小體、Caspase、GSDMD蛋白、NF-κB、IL等因子在SANFH中的高表達(dá)，能參與骨代謝，從而推測(cè)它們與SANFH存在一定關(guān)系；但是否真正參與了SANFH的病理發(fā)展，還需要大量實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)去證明。并且對(duì)于炎性小體、Caspase等因子在SANFH的作用機(jī)制研究尚不明確，它們之間是否有關(guān)聯(lián)？參與了哪種通路？是否抑制了它們的通路？使它們表達(dá)下調(diào)能否緩解SANFH的病理發(fā)展？需要更深一步研究探討。隨著相關(guān)研究的增多，將會(huì)更加清晰地了解SANFH的病理與細(xì)胞焦亡的關(guān)系，為SANFH的防治提供新的思路。

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收稿日期：2023-06-23；修回日期：2023-07-28