李 俠, 盧虎生, 劉 坦, 孫雪竹, 劉文靜

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院腫瘤一科, 安徽 合肥 230031)

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)人群中較為常見(jiàn),多發(fā)生于肺腺癌、不吸煙以及女性患者[1]。晚期NSCLC已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,腫瘤負(fù)荷較大,很難達(dá)到臨床治愈,治療通常以姑息性化療、靶向治療為主,達(dá)到改善癥狀、延長(zhǎng)生存期的目的[2]。臨床首選口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療,?？颂婺釣槲覈?guó)自主研發(fā)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,治療晚期NSCLC有一定效果,但容易耐藥[3]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),埃克替尼聯(lián)合抗血管生成藥物有助于延長(zhǎng)生存期并降低耐藥,目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的抗血管生成藥物如安羅替尼、貝伐珠單抗等,與?？颂婺釂嗡帒?yīng)用相比,?？颂婺崧?lián)合安羅替尼或貝伐珠單抗顯示出更好的臨床獲益[4]。不過(guò)目前研究均為聯(lián)合用藥與單藥的對(duì)比,尚未有研究對(duì)比分析兩種聯(lián)合用藥的效果,何種方案更適合臨床有待論證。本研究探討?？颂婺崧?lián)合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯(lián)合方案的近期療效、遠(yuǎn)期預(yù)后以及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象:回顧性分析2019年9月至2021年2月我院收治的107例EGFR敏感突變晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn),胸部CT顯示肺內(nèi)有占位、纖維支氣管鏡活檢以及病理學(xué)檢查確診為NSCLC;②肺癌TNM分期為Ⅳ期;③基因檢查顯示EGFR敏感突變;④自愿接受化療。排除標(biāo)準(zhǔn):①近6個(gè)月參與其他臨床試驗(yàn);②惡病質(zhì)或無(wú)法耐受化療;③?？颂婺?、安羅替尼、貝伐珠單抗禁忌證。根據(jù)患者不同的治療方案分為A組55例和B組52例。兩組一般資料比較無(wú)差異(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:A組給予?？颂婺?安羅替尼。鹽酸?？颂婺崞?貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061),125mg/次,3次/d,口服,21d為1個(gè)周期。鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán),國(guó)藥準(zhǔn)字H20180002)12mg/次,1次/d,早餐前口服,服藥2周后停藥1周,即21d為1個(gè)周期。B組給予?？颂婺?貝伐珠單抗。?？颂婺嵊梅ㄍ?。貝伐珠單抗注射液(羅氏制藥公司,注冊(cè)證號(hào)S20120069),7.5mg/kg,靜脈滴注,每21d給藥一次。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效:評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR):腫瘤完全消失,腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)至正常。部分緩解(PR):腫瘤縮小≥30%,腫瘤標(biāo)志物降低;疾病穩(wěn)定(SD):腫瘤縮小<30%或增大<20%;疾病進(jìn)展(PD):腫瘤增大≥20%?？陀^緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。治療1個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3.2腫瘤標(biāo)志物:治療前后清晨7點(diǎn)采血。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物,檢測(cè)儀器為180SE全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀(德國(guó)拜耳公司)。包括糖類(lèi)抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、鱗癌抗原(SCC-Ag)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、組織多肽抗原(TPA)、細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶(TK1)。試劑盒購(gòu)自杭州埃夫朗生化制品有限公司。

1.3.3不良反應(yīng):記錄骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮疹、高血壓、指/趾甲毒性等。1～4級(jí)不良反應(yīng)參考WHO化療藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效比較:A組、B組的客觀緩解率分別為58.18%、63.46%,疾病控制率分別為89.09%、90.38%,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組近期療效比較n(%)

2.2兩組化療前后腫瘤標(biāo)志物比較:兩組血清CA125、CEA、TPA、TK1、SCC-Ag、CYFRA21-1治療前后差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組化療前后腫瘤標(biāo)志物比較

2.3兩組化療不良反應(yīng)比較:A組與B組的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝毒性、腎毒性、心臟毒性、皮疹、高血壓、指/趾甲毒性的發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組化療不良反應(yīng)比較n(%)

2.4生存分析:隨訪2年結(jié)果顯示,A組無(wú)進(jìn)展19例,進(jìn)展36例,無(wú)進(jìn)展生存期1.6～24.0個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期17.3個(gè)月。B組無(wú)進(jìn)展20例,進(jìn)展32例,無(wú)進(jìn)展生存期1.4～24.0個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期18.1個(gè)月。Kaplan-Meier生存曲線顯示,兩組無(wú)進(jìn)展生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rank=0.067,P=0.796),見(jiàn)圖1。

圖1 生存曲線

3 討 論

?？颂婺崾悄壳爸改贤扑]的一線靶向藥物,不過(guò)?？颂婺嵬ǔＴ?0個(gè)月左右出現(xiàn)耐藥,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間不足1年。為解決EGFR-TKI耐藥問(wèn)題,本研究采用?？颂婺崧?lián)合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯(lián)合方案治療,對(duì)比近期療效、遠(yuǎn)期預(yù)后以及安全性,結(jié)果顯示兩種聯(lián)合方案治療的客觀緩解率分別為58.18%、63.46%,疾病控制率分別為89.09%、90.38%。既往報(bào)道?？颂婺崧?lián)合安羅替尼治療的客觀緩解率為52.00%,疾病控制率為92.00%。在腫瘤標(biāo)志物上,埃克替尼聯(lián)合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯(lián)合方案均能有效降低血清CA125、CEA、TPA、TK1、SCC-Ag、CYFRA21-1水平。既往報(bào)道?？颂婺崧?lián)合貝伐珠單抗治療中晚期NSCLC,血清CA125水平也顯著降低,不過(guò)其客觀緩解率為41.46%,疾病控制率為82.93%,與本研究結(jié)果相比略低,可能是地區(qū)差異、樣本抽樣偏倚導(dǎo)致。本研究?jī)煞N聯(lián)合方案均可延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期,分別為17.3個(gè)月和18.1個(gè)月,這與Sun等[6]研究報(bào)道相符。?？颂婺崧?lián)合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯(lián)合方案均有利于提高近期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后,穩(wěn)定腫瘤,延緩腫瘤進(jìn)展。本研究報(bào)道的不良反應(yīng)大多數(shù)為1～2級(jí),這與Chan等[7]研究報(bào)道一致,骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率較低,聯(lián)合用藥不顯著增加毒副作用,患者可耐受。

從作用機(jī)制上分析,?？颂婺峥勺钄嘞掠蔚牡鞍准っ窧信號(hào)通路、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白通路、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路,從而阻斷EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,靶向抑制EGFR激活,降低EGFR激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)促進(jìn)作用。安羅替尼、貝伐珠單抗均為抗血管生成藥物,可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF,作用機(jī)制包括:①抑制血管生成,阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供給;②降低腫瘤間質(zhì)液壓力,促進(jìn)淋巴引流,提高靶向藥進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)的濃度,從而增強(qiáng)治療效果。與?？颂婺釂嗡幹委熛啾?聯(lián)合用藥具有協(xié)同效應(yīng),雙重阻斷EGFR-VEGF信號(hào)通路,不僅抑制腫瘤血管生成,還能抑制HER2蛋白,延緩HER2旁路激活引起的耐藥。

盡管?？颂婺崧?lián)合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯(lián)合方案的遠(yuǎn)近期療效及安全性相當(dāng),但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)兩種方案仍各有優(yōu)劣:①在經(jīng)濟(jì)上:安羅替尼1個(gè)周期藥品費(fèi)用約為4296元,貝伐珠單抗1個(gè)周期藥品費(fèi)用約為17982元。安羅替尼的藥品費(fèi)用明顯低于貝伐珠單抗,經(jīng)濟(jì)上有優(yōu)勢(shì)[8]。②在便利性上:安羅替尼為口服藥,服用方便。而貝伐珠單抗采取靜脈滴注給藥,患者需住院。③在腦轉(zhuǎn)移治療上:楊澤興等[9]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC晚期患者,使用貝伐珠單抗的獲益更好,這是因?yàn)樨惙ブ閱慰箍稍谀X轉(zhuǎn)移灶中達(dá)到較高的濃度,發(fā)揮抗血管生成作用,緩解瘤周水腫。

綜上所述,?？颂婺崧?lián)合安羅替尼或貝伐珠單抗治療EGFR敏感突變晚期NSCLC均可提高近期療效,延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期,療效和安全性相當(dāng)。臨床可根據(jù)患者病情、經(jīng)濟(jì)條件酌情選擇治療方案。