齊小玉，喬金飛，伍榮庭，李平，蘇麗#

1安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥 230038

2安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，合肥 230022

3安徽醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合腫瘤中心，合肥 2300220

下咽癌相對(duì)罕見(jiàn)，占所有頭頸部腫瘤的3%～5%，由于下咽位置較隱匿，下咽癌早期臨床表現(xiàn)不典型且不易被發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)大部分患者已達(dá)晚期，5 年生存率僅為15%～45%[1-2]。約30%的下咽癌患者年齡在70 歲以上，無(wú)法耐受手術(shù)及高強(qiáng)度放化療，導(dǎo)致存在腫瘤控制失敗的風(fēng)險(xiǎn)[3]。近年來(lái)，靶向治療及免疫治療聯(lián)合化療在晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療中的應(yīng)用明顯延長(zhǎng)了患者生存期[4]，但也存在一定的藥物不良反應(yīng)。研究表明，中藥可以防治靶向治療及免疫治療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量[5-6]。因此，中藥聯(lián)合免疫治療及靶向治療為不能耐受放化療的晚期高齡下咽癌患者的治療提供了新的思路。本文報(bào)道1 例經(jīng)益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合西妥昔單抗及帕博利珠單抗治療的高齡晚期下咽癌患者的診療經(jīng)過(guò)并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病歷資料

患者女，初診時(shí)86 歲，既往有高血壓（極高危組）、Ⅱ型糖尿病及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，目前病情控制穩(wěn)定。2020 年3 月8 日患者因咽部不適就診于安徽省立醫(yī)院，行電子喉鏡示左側(cè)梨狀窩及食管口處可見(jiàn)新生物，表面凹凸不平（圖1A、圖1B）。頭頸部MRI 示下咽壁腫物侵犯雙側(cè)杓狀軟骨會(huì)咽皺襞、環(huán)狀軟骨，左側(cè)頸靜脈上組及雙側(cè)頸靜脈中下組多發(fā)異常強(qiáng)化淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，顱腦內(nèi)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移征象。穿刺病理示：（左側(cè)梨狀窩）符合中-低分化鱗狀細(xì)胞癌?；颊呦卵拾┰\斷明確，臨床分期為Ⅳ期。2020 年4 月22 日行下咽癌及頸部淋巴結(jié)區(qū)域調(diào)強(qiáng)放療3 次，期間患者出現(xiàn)胸口憋悶、咳痰黏稠、咽部疼痛、口腔黏膜損傷、進(jìn)食困難加重。評(píng)估無(wú)法繼續(xù)耐受放療，遂停止。痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）陰性，菌落計(jì)數(shù)1+。2020 年5 月5 日轉(zhuǎn)入安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科治療，腫瘤標(biāo)志物：糖類(lèi)抗原19-9 34.67 U/ml，癌胚抗原3.40 ng/ml，鱗狀細(xì)胞癌抗原1.05 ng/ml。頸胸部增強(qiáng)CT 示下咽部有病灶，局部淋巴結(jié)增大，肺部炎癥（圖2A）。程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）檢測(cè)：聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）為25。予以抗感染、化痰、止咳、平喘等對(duì)癥治療后肺部炎癥較前改善。為控制腫瘤病情，與患者家屬溝通并征得同意后，于2020 年5 月12 日至2022 年2 月26 日行“西妥昔單抗600 mg+帕博利珠單抗100 mg，每3 周”方案聯(lián)合科室自擬的益氣養(yǎng)陰解毒方治療26 個(gè)周期，期間療效評(píng)價(jià)為部分緩解，趨于穩(wěn)定（圖2B）?；颊邿o(wú)咽痛及口腔黏膜損傷，進(jìn)食不暢明顯好轉(zhuǎn)，偶有咳嗽咳痰，手足輕度皮疹?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分從60 分提高至90 分。于2022 年3 月26 日開(kāi)始行“帕博利珠單抗100 mg，每3 周”單藥方案配合中藥益氣養(yǎng)陰解毒方維持治療，末次治療時(shí)間為2022 年12 月27日，影像學(xué)評(píng)估病情為穩(wěn)定（圖2C），復(fù)查喉鏡示下咽癌治療后較前明顯改善（圖1C、圖1D）?；颊咧委熯^(guò)程中未訴明顯不適，不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為輕度皮疹，KPS 評(píng)分維持在90 分，仍在隨訪。

圖1 下咽癌患者的電子喉鏡檢查結(jié)果

圖2 下咽癌患者的CT檢查結(jié)果

2 討論

下咽癌是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中一種較為罕見(jiàn)的類(lèi)型，約60%的局部晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，中位總生存期（overall survival，OS）為10～13 個(gè)月[7-8]。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療方法包括放療、化療、分子靶向治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等。近年來(lái)，西妥昔單抗/帕博利珠單抗聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌領(lǐng)域進(jìn)行了大量臨床研究，結(jié)果顯示較單純化療療效有所提高，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為2.1～6.0 個(gè)月，中位OS 為8.0～14.9 個(gè)月，常見(jiàn)不良反應(yīng)有皮疹、痤瘡狀皮炎、肺部感染、呼吸困難、疲勞、黏膜炎等[9-17]。針對(duì)高齡、體質(zhì)較差、不能耐受放化療的患者，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校摩爾斯癌癥中心進(jìn)行了一項(xiàng)研究，采用帕博利珠單抗聯(lián)合西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，結(jié)果顯示，6 個(gè)月的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為45%，中位PFS 為6.5 個(gè)月，中位OS 為18.4 個(gè)月[4]。這項(xiàng)研究中，看到了較好的臨床療效，但同時(shí)也出現(xiàn)了治療相關(guān)的不良反應(yīng)，如皮疹、皮膚干燥、疲勞、口腔黏膜炎、結(jié)腸炎、低鎂血癥、喉水腫、酸中毒等。

本例患者為86 歲高齡患者，合并多種并發(fā)癥，入院時(shí)出現(xiàn)咽痛、胸悶氣喘、咳嗽咳痰、痰多色黃質(zhì)黏、進(jìn)食困難、睡眠差、舌質(zhì)紅少苔、脈細(xì)數(shù)，中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛證?；颊卟荒苣褪芊呕?，予以帕博利珠單抗聯(lián)合西妥昔單抗方案治療。同時(shí)為了兼顧兩種藥物的不良反應(yīng)以及患者的頦下癥狀，予以益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合治療。本課題組曾采用益氣養(yǎng)陰解毒方預(yù)防表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）類(lèi)藥物引發(fā)的皮疹，效果良好[18]。該方組成：炙黃芪40 g、地黃20 g、黨參10 g、炒白術(shù)10 g、炒白芍20 g、茯苓15 g、炙甘草5 g、三七粉3 g、酒黃芩10 g、麥冬15 g、醋鱉甲10 g、陳皮10 g、枇杷葉20 g、浙貝母15 g。具有益氣養(yǎng)陰扶正、解毒散結(jié)之功。方中重用黃芪，取其甘溫補(bǔ)氣，主入肺脾兩經(jīng)，補(bǔ)脾健肺；臣以地黃、黨參、麥冬、鱉甲滋陰，三七粉起散瘀消腫之效，炒白芍?jǐn)筷幦岣?，緩急止痛；佐以白術(shù)、茯苓健脾益氣，浙貝母、黃芩清熱散結(jié)解毒，加以陳皮、枇杷葉理氣止咳；最后以甘草為使，補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，緩急止痛，調(diào)和諸藥。全方共奏益氣養(yǎng)陰、理氣止咳、解毒散結(jié)之功效。服用方法：水煎服，一日一劑，每劑煎藥200 ml，等分為兩份，早晚飯后服用。服藥期間，應(yīng)忌生冷辛辣黏膩等刺激腸胃及不易消化的食物。連續(xù)服用1 個(gè)月后，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。后以益氣養(yǎng)陰解毒方為基礎(chǔ)方隨癥加減聯(lián)合西妥昔單抗及帕博利珠單抗治療，目前患者的PFS 已達(dá)30 個(gè)月，遠(yuǎn)長(zhǎng)于下咽癌患者的中位PFS，OS 仍在延長(zhǎng)，僅出現(xiàn)輕度皮疹反應(yīng)，生活質(zhì)量明顯提高。

綜上所述，運(yùn)用益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合西妥昔單抗及帕博利珠單抗治療本例高齡晚期下咽癌患者取得顯著療效，且安全性較高，為臨床中西醫(yī)結(jié)合辨證治療高齡晚期下咽癌患者提供了新的思路，后續(xù)可通過(guò)開(kāi)展大樣本量臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，以及進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)探索益氣養(yǎng)陰解毒方減輕靶向治療聯(lián)合免疫治療所致不良反應(yīng)的分子機(jī)制。