王建新，時(shí)沛，李穎璐，孫義長(zhǎng)

南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南南陽(yáng) 4730000

食管癌是臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，多數(shù)患者由于食管受壓導(dǎo)致食管狹窄進(jìn)食困難，營(yíng)養(yǎng)狀況往往較差[1-2]。隨著中國(guó)老齡化的加劇，食管癌的發(fā)病率逐漸上升，食管癌患者早期可無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展為晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[3]。晚期食管癌患者多采用姑息性化療，但多數(shù)患者對(duì)常規(guī)的化療藥物如紫杉醇、順鉑等的敏感性較差，不能取得令人滿意的結(jié)果，無(wú)法獲得較好的生存獲益，有研究采用多西他賽治療食管癌，療效較好[4]。近年來(lái)，生物免疫治療逐漸應(yīng)用于惡性腫瘤患者的治療中，其中程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑在非小細(xì)胞肺癌、胃癌等的免疫治療中取得了顯著的療效[5-6]。因此，本研究探討生物免疫治療聯(lián)合化療治療食管癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年10 月南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院收治的102 例晚期食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《食管癌規(guī)范化診治指南》[7]中關(guān)于食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近3 個(gè)月無(wú)化療及免疫治療史；③臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)化療不耐受；②嚴(yán)重感染；③合并其他部位惡性腫瘤；④繼發(fā)性食管癌；⑤存在語(yǔ)言、精神功能障礙，無(wú)正常溝通能力。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入102 例晚期食管癌患者，依據(jù)治療方法的不同分為多西他賽組（n=50）和單抗組（n=52），多西他賽組患者給予多西他賽化療，單抗組患者在多西他賽組的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。多西他賽組中，男28例，女22例；年齡43～75歲，平均（57.43±2.35）歲；體重指數(shù)18.23～24.26 kg/m2，平均（20.15±1.03）kg/m2；病程3～25 個(gè)月，平均（13.28±1.03）個(gè)月；臨床分期：Ⅲ期38 例，Ⅳ期12例。單抗組中，男29 例，女23 例；年齡42～75 歲，平均（57.38±2.32）歲；體重指數(shù)18.26～24.29 kg/m2，平均（20.17±1.06）kg/m2；病程3～26 個(gè)月，平均（13.11±1.06）個(gè)月；臨床分期：Ⅲ期39 例，Ⅳ期13例。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

多西他賽組患者給予多西他賽化療：第1 天，多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，用藥前1 天、用藥當(dāng)天、用藥后1 天口服地塞米松片8 mg，每天2次。單抗組患者在多西他賽化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療：第1 天，卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注。21 天為1 個(gè)療程，兩組患者均治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解，目標(biāo)病灶徹底消失，持續(xù)1個(gè)月；部分緩解，目標(biāo)病灶最大徑之和與基線相比減少≥30%，持續(xù)1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定，目標(biāo)病灶最大徑之和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展，目標(biāo)病灶最大徑之和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者的免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+。③治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測(cè)定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[9]評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，包括軀體功能、社會(huì)功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能5 個(gè)維度，每個(gè)維度總分均為100 分，評(píng)分與生活質(zhì)量呈正比。④比較兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括甲狀腺功能減退、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、貧血、乏力、高脂血癥、肝功能損傷、皮膚不良反應(yīng)、心臟毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

單抗組患者的客觀緩解率為55.77%（29/52），與多西他賽組患者的38.00%（19/50）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.231，P=0.072）；單抗組患者的疾病控制率為71.15%（37/52），高于多西他賽組患者的52.00%（26/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.960，P=0.047）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，單抗組患者CD3+、CD4+水平均高于多西他賽組，CD8+水平低于多西他賽組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30 量表各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30 量表各維度評(píng)分均高于本組治療前，單抗組患者EORTC QLQ-C30量表各維度評(píng)分均高于多西他賽組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30量表評(píng)分的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

單抗組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為61.54%（32/52），與多西他賽組患者的56.00%（28/50）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.323，P=0.570）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

目前，食管癌的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，多與居住環(huán)境、遺傳因素、飲食不健康、進(jìn)食過(guò)燙食物有關(guān)，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，食管癌的治療方法不斷涌現(xiàn)，但晚期食管癌患者的5 年生存率仍較低[10]。晚期食管癌患者身體機(jī)能較差，且對(duì)化療藥物適應(yīng)性不佳，因此，如何有效治療食管癌是目前亟需解決的問(wèn)題[11]。

多西他賽能夠抑制細(xì)胞有絲分裂，作用于細(xì)胞周期的G2/M 期，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12-13]。但部分患者對(duì)鉑類(lèi)藥物和紫杉類(lèi)藥物的耐藥性較強(qiáng)，影響了治療效果[14]。隨著社會(huì)的進(jìn)步與發(fā)展，免疫治療逐漸成為不可或缺的治療方案，PD-1成為多種惡性腫瘤治療的重要靶點(diǎn)之一。PD-1 是Ⅰ型跨膜糖蛋白，可在成熟的T細(xì)胞中表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，PD-1與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)控機(jī)制相關(guān)，且在食管癌患者T 細(xì)胞中的表達(dá)異常高于其他淋巴細(xì)胞，因此，認(rèn)為PD-1 與腫瘤細(xì)胞的增殖及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[15-16]。PD-1 能夠促進(jìn)淋巴結(jié)中抗原特異性T 細(xì)胞凋亡，有效抑制自身免疫性疾病，但同時(shí)也不利于免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞[17]。PD-1 抑制劑是可阻斷PD-1的藥物，能夠激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞；PD-1 人源化單克隆抗體包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗及卡瑞利珠單抗等[18-19]。免疫治療藥物主要通過(guò)與PD-1受體結(jié)合，促使毒性T細(xì)胞活化，發(fā)揮免疫功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。研究顯示，PD-1抑制劑治療食管癌具有良好的抗腫瘤活性，且安全性較高[20-21]。本研究結(jié)果顯示，單抗組患者的疾病控制率為71.15%，高于多西他賽組患者的52.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組患者的免疫功能指標(biāo)及EORTC QLQC30 量表各維度評(píng)分均有所改善；但兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異。提示PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期食管癌的療效確切，可改善患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)免疫力，且不良反應(yīng)較少。

綜上所述，PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療晚期食管癌的療效確切，可改善患者的生活質(zhì)量和免疫功能，且不良反應(yīng)較少。