王子豪，王宇，楊鑫，袁濤

云南省腫瘤醫(yī)院（昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院）骨科，昆明 6501180

骨肉瘤作為一種最常見的骨惡性腫瘤，好發(fā)于青少年及60 歲以上老年人，約占骨原發(fā)惡性腫瘤的45%，目前盡管針對骨肉瘤的綜合治療相較于早期單一手術治療已有了長足進步，但患者的5 年生存率仍不足70%，而晚期轉移性骨肉瘤患者經(jīng)系統(tǒng)治療后5 年生存率＜40%[1]。靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）主要包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），被認為是一種十分普遍和隱匿的致命性疾病，它是心血管疾病患者死亡的第三大常見病因，在普通人群中年發(fā)病率約為0.1%，而在腫瘤患者中發(fā)生風險高4.0～6.5 倍，且VTE 是導致腫瘤患者死亡的第二大原因，僅次于腫瘤本身[2]。Kaptein 等[3]對519 例骨肉瘤患者的分析可見，VTE 可發(fā)生于各個年齡段，且以上肢DVT為主要發(fā)病類型，5 年VTE 累積發(fā)生率約為12%，遠高于胃癌、肺腺癌等常見惡性腫瘤，且VTE 的發(fā)生與骨肉瘤較差的預后具有明確的相關性。本文總結近年來國內(nèi)外針對骨肉瘤繼發(fā)VTE 的各項研究，對骨肉瘤患者繼發(fā)VTE 的相關危險因素及其預防、治療的研究進展進行綜述，旨在為進一步的研究及臨床診治提供有力證據(jù)。

1 骨肉瘤相關VTE 的危險因素

骨肉瘤相關VTE 的發(fā)生可能與多種因素有關，其中，Virchow 三聯(lián)征的所有方面（靜脈瘀血、高凝和血管壁損傷），即患者長期制動、化療和手術誘導的內(nèi)皮損傷以及腫瘤誘導的高凝狀態(tài)等都可能在骨肉瘤相關VTE 的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[4]。Ay 等[5]提出，骨肉瘤患者發(fā)生VTE 的危險因素包括患者相關因素、治療相關因素和生物標志物的表達等。因此，更加精確地了解骨肉瘤相關VTE 的危險因素有助于評估患者VTE 發(fā)生風險及指導臨床診治工作。

1.1 患者相關因素影響VTE 的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者發(fā)生VTE 的直接危險因素包括肥胖、患肢長期制動、高齡（≥65 歲）及存在相關合并癥等[6]。因此，老年骨肉瘤患者群體VTE的發(fā)生率明顯高于青少年群體。鑒于骨肉瘤以四肢干骺端為常見發(fā)病部位，會對局部深靜脈造成壓迫，且近年來青少年群體先天性心血管病及肥胖發(fā)病率逐漸升高，青少年群體骨肉瘤相關VTE的發(fā)生也值得關注[7]。因此，針對存在基礎疾病的骨肉瘤患者，采用查爾森合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）對VTE 進行預測顯得尤為重要。Callese 等[8]的一項回顧性研究納入44 例行血栓抽吸術的患者，對血栓形成的影響因素進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，合并活動期惡性腫瘤患者的CCI 評分高于非腫瘤患者（P=0.01）。此外，在相關合并癥存在的條件下，眾多學者將CCI 評分≥3 分或Khorana 評分≥3 分作為腫瘤相關VTE 發(fā)生的高危因素[5]，同時骨肉瘤患者圍手術期的Caparini 評分對于圍手術期VTE 的防治也至關重要[9]。因此，將骨肉瘤患者基礎情況及CCI 評分引入血栓發(fā)生的風險評估中可能有助于VTE 的早期預防。

1.2 治療相關因素促進VTE 的發(fā)生

目前，國內(nèi)針對骨肉瘤患者的治療仍以大劑量氨甲蝶呤、多柔比星和順鉑等術前新輔助化療，以及手術治療和術后化療的“三明治治療”為主。然而，化療與VTE 的形成明確相關這一結論已在全球范圍內(nèi)達成共識，在一項納入625 例首次發(fā)生VTE 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，化療可使VTE 發(fā)生風險增加6 倍（OR=6.5，95%CI：2.1～20.2）[10]。化療可導致VTE 發(fā)生風險增加，其中，順鉑被視為與VTE 形成最為相關的藥物之一。在一項臨床試驗的薈萃分析中，與非順鉑治療的患者相比，接受順鉑治療的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的風險明顯更高（OR=2.70，95%CI：1.18～6.19）[11]。Kaptein 等[3]對含順鉑化療的骨肉瘤患者的敏感性分析顯示，經(jīng)順鉑化療的骨肉瘤患者VTE 發(fā)生率明顯高于骨肉瘤患者總隊列，1 年累積發(fā)生率分別為13.0%（95%CI：8.3%～19.0%）和8.3%（95%CI：6.1%～11.0%）。此外，骨肉瘤患者治療過程中中心靜脈導管（central venous catheter，CVC）及經(jīng)外周靜脈穿刺的中心靜脈導管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）等的置入對相關VTE 形成的影響也陸續(xù)被報道。在骨肉瘤占比眾多的青少年人群中，化療劑量及藥物的選擇在不同國家及地區(qū)有差別，但骨肉瘤的治療均可能導致VTE 的發(fā)生，因此，在骨肉瘤患者的治療過程中予以預防性抗凝可能有益于患者的遠期預后。

1.3 生物標志物影響VTE 的診斷

目前，越來越多的證據(jù)表明，骨肉瘤患者VTE的發(fā)生與個體生物標志物密切相關。例如，血小板計數(shù)升高與VTE 形成有很強的獨立相關性，一項研究指出，血小板計數(shù)≥300×109/L 的腫瘤患者相較于血小板計數(shù)＜300×109/L 的患者VTE 發(fā)生風險明顯增加（OR=2.91，95%CI：1.49～5.67）[12]。同樣，其他血液學生物標志物異常也與腫瘤患者VTE 發(fā)生風險增加有關，包括白細胞計數(shù)升高和血紅蛋白水平降低[13]。維也納腫瘤與血栓研究組（Vienna Cancer and Thrombosis Study，CATS）的一項研究進一步證明了其他分子標志物與腫瘤患者VTE 的發(fā)生有著明確的相關性，如血栓前體蛋白、D-二聚體、凝血酶原片段1+2 水平升高均標志著患者血栓形成風險增加及預后較差[14]。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，可溶性P 選擇素作為介導血小板及腫瘤細胞黏附的因子，通過與其配體P-選擇素糖蛋白配體-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）結合觸發(fā)血小板的釋放和聚集并介導VTE 形成[15]。血栓標志物的表達上調(diào)對骨肉瘤患者VTE 的形成雖然不具有確診作用，但經(jīng)部分研究發(fā)現(xiàn)，對于血栓標志物升高的靜息期骨肉瘤患者，1 年后VTE 的發(fā)生率可高達3.4%（95%CI：2.1%～5.3%）[3]。因此，動態(tài)監(jiān)測骨肉瘤患者的血栓標志物對早期診斷及預防VTE 的發(fā)生具有重要的臨床意義。

1.4 其他相關因素影響VTE 的發(fā)生

除患者相關因素、治療相關因素及生物標志物對骨肉瘤患者發(fā)生VTE 的影響外，仍有其他因素可促進骨肉瘤患者VTE 形成，如腫瘤相關因素、環(huán)境相關因素等。其中，高脂、高鹽飲食可以上調(diào)血液中活性氧（reactive oxygen species，ROS）及血漿丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，進而促進細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）和血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）表達上調(diào)，從而介導動脈粥樣硬化及VTE 形成，而長期飲用深海水溶解性有機質（deep sea water-dissolved organic matter，DSW-DOM）可以逆轉這一風險[16]。此外，腫瘤細胞本身可通過產(chǎn)生促凝血因子及上調(diào)血小板數(shù)量導致高凝狀態(tài)[17]。在腫瘤微環(huán)境中，凝血酶的表達明顯上調(diào)，其通過激活蛋白酶激活受體1（protease activated receptor 1，PAR1）促進炎性因子、趨化因子、生長因子和生物活性脂質產(chǎn)生，進而促進腫瘤細胞增殖、血小板黏附、內(nèi)皮細胞生長等，還可以促進組織因子（tissue factor，TF）表達上調(diào)和TF 陽性微泡產(chǎn)生，進而聚集凝血因子Ⅶ/Ⅶa 并與其產(chǎn)生協(xié)同作用，TF-凝血因子Ⅶa 復合物作為凝血的啟動因子，啟動外源性凝血途徑，促進VTE 形成，同時通過上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表達阻礙纖溶級聯(lián)，還可通過誘導免疫細胞產(chǎn)生白細胞介素（interleukin，IL）-6 和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β等促炎因子的表達引發(fā)血液高凝狀態(tài)，并增加血管上的血小板聚集[18]（圖1）。綜上所述，骨肉瘤細胞可以通過釋放凝血因子、凝血酶等啟動凝血級聯(lián)反應，同時也可通過誘導免疫細胞釋放炎性因子、侵襲血管內(nèi)皮細胞、產(chǎn)生局部壓迫等促進VTE 形成，此外，化療及患者自身因素也可以通過損傷血管內(nèi)皮細胞等方式促進凝血。

圖1 骨肉瘤相關VTE發(fā)病機制的部分分子途徑

2 骨肉瘤相關VTE 的防治

目前，雖然缺乏骨肉瘤繼發(fā)VTE 的相關防治指南，但多數(shù)學者認為針對血栓的常規(guī)初級預防和治療方案及原則亦適用于惡性腫瘤并發(fā)VTE 患者。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，與非惡性腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者抗凝治療與復發(fā)和出血風險增加更具有相關性，而目前針對骨肉瘤相關VTE 的預防及治療方法主要包括口服抗凝劑[維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）、直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulant，DOAC）等]和腸外抗凝劑[普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、磺達肝癸鈉等][9]。此外，手術治療也為重要血管的栓塞及需保肢治療的骨肉瘤患者提供了一種可靠的治療方式[19]。因此，選擇合理的VET 治療及預防策略對骨肉瘤患者預后的改善及疾病負擔的減輕具有極大的臨床意義。

2.1 腸外抗凝劑在骨肉瘤相關VTE 中的應用

過去，UFH 在骨肉瘤患者VTE 的預防及治療中發(fā)揮了舉足輕重的作用，但其具有較低的生物利用度、較短的半衰期，且活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）測定較為復雜，迫使部分臨床醫(yī)師減少了其在惡性腫瘤相關VTE 防治中的應用。而LMWH 相較于UFH的安全性及便利性得到了明顯提升，一項薈萃分析評估了惡性腫瘤相關VTE 初級預防的相關資料，并得出結論，LMWH 用于惡性腫瘤患者VTE 的初級預防可顯著降低接受化療的門診腫瘤患者的活動性VTE 發(fā)生率（RR=0.62，95%CI：0.46～0.83），且LMWH 的安全系數(shù)更高，其引起的大出血與血小板減少發(fā)生率均明顯低于UFH[20]。此外，Ichikawa 等[21]的體內(nèi)及體外實驗發(fā)現(xiàn)，使用臨床中LMWH 的VTE 預防劑量（4 μg/ml）即可顯著降低K7M3 骨肉瘤細胞以濃度依賴性方式啟動凝血酶生成的能力，同時也顯著抑制了小鼠及人骨肉瘤細胞的增殖能力，其分子機制可能是多樣的，LMWH 既可以通過催化抗凝血酶的活性直接抑制凝血途徑，又可以通過刺激TF 抑制劑的表達間接抑制凝血酶的形成。同時也有報道稱，LMWH 可通過下調(diào)部分生長因子的表達影響腫瘤生長，如目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高劑量的LMWH 可抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達與黏附，進而抑制骨肉瘤細胞的生長及VTE的形成[22]。

目前，除臨床中常見的LMWH 外，仍有大量新型肝素適用于骨肉瘤相關VTE 的預防和治療，如達肝素、那曲肝素及磺達肝癸鈉等。一項有關達肝素鈉用于包括骨肉瘤在內(nèi)的惡性腫瘤患者VTE長期管理的研究中，研究者根據(jù)患者體重給予不同劑量達肝素鈉（＜57 kg 給予7500 IU，57～68 kg給予10 000 IU，69～82 kg 給予12 500 IU，83～99 kg給予15 000 IU，＞99 kg 給予18 000 IU）并進行了為期12 個月的隨訪，結果發(fā)現(xiàn)，其在7～12 個月和2～6 個月之間的大出血和VTE 復發(fā)率與LMWH 相似，且較LMWH 的安全性及有效性均所有提高[23]。此外，美國血液學會（American Society of Hematolog，ASH）發(fā)布的管理指南指出，LMWH 與磺達肝癸鈉、那曲肝素均推薦用于惡性腫瘤相關VTE 的預防與治療，均屬于Ⅰ級推薦[24]。Zaki 等[25]一項應用不同類型LMWH 與華法林治療惡性腫瘤（包括骨惡性腫瘤）的系統(tǒng)評價顯示，LMWH 在減少VTE 復發(fā)方面優(yōu)于華法林（RR=0.67，95%CI：0.47～0.95，P=0.03），二者對大出血事件的影響相似（RR=1.05，95%CI：0.62～1.77，P=0.85），與華法林相比，不同類型的LMWH 在惡性腫瘤患者中可能具有不同的效果。然而，關于不同種類肝素的安全性評估及更為詳細的適應證并未明確闡述，未來仍有必要將不同類型肝素針對性地應用于骨肉瘤患者相關VTE 防治的對照分析中，并進一步評估其療效與安全性，以指導臨床治療。此外，盡管大部分指南建議使用LMWH 進行骨肉瘤相關VTE 的防治，但實際操作并不容易，患者依從性低、給藥方式困難和成本較高等均是未來需要解決的問題。

2.2 口服抗凝劑在骨肉瘤相關VTE 中的應用

鑒于LMWH 的使用便利性差、患者依從性低及給藥困難等問題，過去院外骨肉瘤患者VTE 的預防及治療主要通過長期口服VKA 等抗凝藥物，其具有優(yōu)良的抗凝性和低廉的成本。然而，越來越多的臨床證據(jù)表明，VKA 在骨肉瘤患者中的應用造成了諸如營養(yǎng)不良、嘔吐、腎和肝功能損害以及血小板減少等一系列較為常見的不良反應，且其抗凝水平無法預測。一項納入840 例服用VKA治療的VTE患者的大型前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者12 個月內(nèi)血栓復發(fā)率為20.7%（95%CI：15.6%～25.8%），然而非腫瘤患者的血栓復發(fā)率僅為6.8%（95%CI：3.9%～9.7%）。隨后，出血也被證明是惡性腫瘤患者VTE 治療中的一大不良反應，12.4%（95%CI：6.5%～18.2%）的腫瘤患者發(fā)生了大出血，僅4.9%（95%CI：2.5%～7.4%）的非腫瘤患者發(fā)生了此類事件[26]。Alzghari 等[27]研究對127 例惡性腫瘤合并VTE 患者分別進行華法林、依諾肝素及DOAC 針對性治療，結果發(fā)現(xiàn)，治療3 個月后VTE 復發(fā)率無明顯差異（P=0.8319），然而華法林組患者治療3 個月后死亡率高于DOAC 組（3.6%vs0%），治療6 個月后大出血發(fā)生率（7.1%）明顯高于依諾肝素組（6.2%）和DOAC 組（4.2%）。Dong 等[28]的一項系統(tǒng)分析納入8 項惡性腫瘤相關VTE 的隨機對照試驗，結果發(fā)現(xiàn)，相較于LMWH 和VKA，DOAC 可顯著降低惡性腫瘤相關VTE 的復發(fā)率（RR=0.59，95%CI：0.48～0.73），且大出血風險明顯低于VKA（RR=0.60，95%CI：0.39～0.93）。顯然，單純應用傳統(tǒng)口服藥物引起的不良反應和固有的局限性表明，其已不能滿足骨肉瘤及其他惡性腫瘤相關VTE 的預防及治療，同時也迫切需要一種新型、安全、強效的抗凝藥物指導臨床治療。

DOAC 用于VTE 的治療后，其口服給藥的便利性、更可預測的藥效學特性以及較VKA 需要更少的實驗室監(jiān)測使其在臨床應用中更具優(yōu)勢。Vedovati 等[29]一項針對1132 例腫瘤患者的大型直接口服抗凝藥物試驗的薈萃分析表明，DOAC 與LMWH、VKA 等傳統(tǒng)抗凝藥物相比，安全性無明顯差異（OR=0.77，95%CI：0.41～1.44）。在一項大型隨機對照試驗中，應用DOAC 如直接凝血酶抑制劑（達比加群）和Ⅹa 拮抗劑（利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班等）較傳統(tǒng)抗凝藥物可顯著降低大出血發(fā)生率，且在預防惡性腫瘤患者VTE 復發(fā)方面與傳統(tǒng)VKA 抗凝策略效果相當[30]。此外，一項大型隨機對照研究Hokusai-VTE 將1046 例活動性惡性腫瘤患者隨機分為兩組，分別給予依多沙班（60 mg/d）和達肝素（200 IU/kg 前30 天，150 IU/kg后續(xù)治療）6～12 個月后發(fā)現(xiàn)，長期口服依多沙班與皮下注射達肝素的療效及安全性相似[31]。一項有關阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班治療包括骨肉瘤在內(nèi)的惡性腫瘤相關VTE 的網(wǎng)絡薈萃分析發(fā)現(xiàn)，這些DOAC 顯示出相似的大出血風險（RR=1.33，95%CI：0.84～2.11，P=0.23），但在預后方面，阿哌沙班組患者的無事件生存率（event free survival，EFS）最高（83.6%），而利伐沙班組患者的全因死亡率居于首位（58.7%）[32]。綜上所述，DOAC 的優(yōu)勢顯著高于VKA，且在預后及安全性方面與LMWH 均無顯著差異，因此猜測DOAC 的使用可能使出院的骨肉瘤患者長期獲益。但目前世界范圍內(nèi)仍缺乏單獨針對骨肉瘤合并VTE 患者DOAC 治療的相關研究，鑒于此，本文列出了包含骨肉瘤在內(nèi)的泛癌種VTE 的抗凝藥物治療的臨床試驗[33-37]（表1），未來有望成為骨肉瘤患者VTE 預防及治療的新選擇。

表1 骨肉瘤相關VTE 防治的候選藥物

2.3 骨肉瘤相關VTE 形成的初級預防及治療

骨肉瘤患者具有較高的VTE 形成及復發(fā)風險，同時對其進行抗凝治療仍有發(fā)生大出血的隱患[33]。因此，評估骨肉瘤患者的VTE 發(fā)生風險十分有意義，大部分專家及指南提倡將低劑量抗凝藥物作為中高危（Khorana 評分≥2 分）患者的主要預防措施[38-39]，而上文所述的Khorana 評分及CCI評分等均可用于臨床中骨肉瘤患者繼發(fā)VTE 的風險分層。目前世界范圍內(nèi)已經(jīng)對幾種抗凝藥物在不同情況下用于VTE 初級預防的療效進行了研究。Krzyzaniak 等[40]一項關于骨肉瘤相關VTE 的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，LMWH 作為最常用的骨肉瘤抗凝藥物，可顯著降低VTE（包括DVT 和PE）發(fā)生率，同時VKA、DOAC 等抗凝藥物的預防性使用亦可不同程度地降低VTE 發(fā)生率，并延長患者的無進展生存期。此外，一項研究將DOAC 與LMWH 用于惡性腫瘤化療患者的血栓預防，共納入骨肉瘤患者在內(nèi)的15 678 例非臥床局部晚期或轉移性腫瘤患者，隨機分為VKA 組、DOAC 組、LMWH 組與安慰劑組，平均治療時間均為6 個月，結果發(fā)現(xiàn)，使用DOAC（阿哌沙班、利伐沙班等）進行血栓預防可降低癥狀性VTE 的發(fā)生率（RR=0.43，95%CI：0.18～1.06，低確定性證據(jù)），而與安慰劑組相比，DOAC組大出血風險增加（RR=1.74，95%CI：0.82～3.68，中度確定性證據(jù)）。此外，LMWH 顯著降低了腫瘤相關VTE 的發(fā)生率（RR=0.62，95%CI：0.46～0.83，高確定性證據(jù)），同時還發(fā)現(xiàn)LMWH 可能比VKA 更能降低癥狀性VTE 的發(fā)生率（RR=0.51，95%CI：0.22～1.17，中度確定性證據(jù)）[20]。隨著用于VTE 治療的DOAC 逐漸展現(xiàn)出較為良好的藥理學特性，這一系列藥物也被認為是骨肉瘤相關VTE 的主要預防藥物。在一項阿哌沙班用于預防高危（Khorana 評分≥3 分）非臥床腫瘤患者VTE 的研究中，將563 例非臥床惡性腫瘤患者隨機分為兩組，分別接受阿哌沙班（2.5 mg，每日2 次）和安慰劑治療6 個月，阿哌沙班組中12 例（4.2%）患者發(fā)生了VTE，安慰劑組中28 例（10.2%）患者發(fā)生了VTE（HR=0.41，95%CI：0.26～0.6，P＜0.01）。阿哌沙班組中10例（3.5%）患者和安慰劑組中5例（1.8%）患者發(fā)生了大出血（HR=2.00，95%CI：1.01～3.95，P=0.046）[41]。以上兩項研究的數(shù)據(jù)表明，目前非臥床腫瘤患者VTE 的初級預防雖然尚有爭議，但LMWH 在接受治療的高?；颊咧械念A防性使用有著明確的意義，而DOAC 可能在出院后高?；颊遃TE 的初級預防中發(fā)揮重要作用。

對于經(jīng)臨床診斷證實已發(fā)生VTE 的骨肉瘤患者，多數(shù)指南及專家共識推薦其治療應遵循常規(guī)VTE 治療原則，即以LMWH 為主要治療藥物并輔以DOAC 等口服藥物。但值得注意的是，在一項包括骨肉瘤在內(nèi)的腫瘤相關VTE 初治的大型薈萃分析中，DOAC 組與其他治療組患者在復發(fā)性VTE、全因死亡率等方面無顯著差異，當DOAC 聯(lián)合使用時，與LMWH 組和VKA 組相比，DOAC 組患者的復發(fā)性VTE 明顯減少（RR=0.75，95%CI：0.59～0.94；RR=0.51，95%CI：0.39～0.66）[42]。同時，前文已報道，非惡性腫瘤患者和骨肉瘤患者抗凝治療的安全性和療效均存在差異。此外，骨肉瘤相關VTE 形成后的抗凝維持時間亦存在爭議，目前大多數(shù)隨機臨床試驗在骨肉瘤相關VTE 發(fā)生后均進行了至少3～6 個月的抗凝治療，這也是英國血液學標準委員會（British Committee for Standards in Haematology，BCSH）、美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、中華醫(yī)學會（China Medical Association，CMA）等指南中建議的腫瘤相關VTE 抗凝的最短持續(xù)時間[43]，部分指南還建議在VTE 發(fā)生后延長抗凝時間[43-44]。綜上所述，目前世界范圍內(nèi)尚無統(tǒng)一、完善的骨肉瘤相關VTE 的治療方案，且VTE 復發(fā)和出血風險與腫瘤進展有關，骨肉瘤等惡性腫瘤患者盡管接受了治療，VTE 發(fā)生風險仍然很高，同時也更容易發(fā)生抗凝治療中諸多嚴重的不良事件，這導致了世界各國都在探索一種更安全、更方便、療效更可靠的抗凝方案。本文列舉了部分指南中對惡性腫瘤相關VTE 的防治意見[43-48]（表2），在未來有望為骨肉瘤相關VTE 的預防及治療提供臨床指導。

表2 惡性腫瘤相關VTE 的治療指南概述

3 小結與展望

綜上所述，骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤之一，雖然其發(fā)病率較其他腫瘤低，但骨肉瘤相關VTE 形成卻較為常見，VTE 形成的常見因素包括患者相關因素、治療相關因素及生物標志物的表達等，其中，Virchow 三聯(lián)征的所有方面都可能在骨肉瘤相關VTE 的形成過程中發(fā)揮作用，包括化療導致的血管內(nèi)皮損傷、生長于干骺端的骨肉瘤對局部血管的壓迫、患者自身的制動以及骨肉瘤本身通過直接或間接途徑誘發(fā)血液高凝狀態(tài)等。此外，VTE 相關的生物標志物可以對骨肉瘤患者VTE 的臨床診斷、預防和治療提供一定的參考價值，并對臨床中的用藥方案提供實驗室指導。

目前，骨肉瘤患者VTE 的治療仍以抗凝為主，其與常規(guī)VTE 的治療原則相似，但有著較高的復發(fā)率和大出血風險，因此，部分指南和學者提出了針對骨肉瘤相關VTE 防治的建議，其中，LMWH 仍是住院患者的首選治療藥物，DOAC 也被證明與LMWH 具有相同的療效，且前者具有更高的安全性，可用于患者的長期維持治療和出院后的長期預防，手術切除及介入治療也為部分患者提供了一種可行的治療方案。此外，LMWH、UFH、DOAC及VKA 均可用于高危骨肉瘤患者VTE 的預防和治療。但目前相關指南暫無統(tǒng)一的治療意見，且骨肉瘤患者VTE 的防治多是基于泛癌種實體瘤的相關指南而非針對骨肉瘤患者的循證醫(yī)學證據(jù)，同時尚缺乏關于骨肉瘤相關VTE 治療的針對性用藥研究，因此，未來針對骨肉瘤患者VTE 藥物治療的大型隊列研究可能會為骨肉瘤相關VTE 的預防和治療提供可靠的依據(jù)，進而為臨床醫(yī)師提供更有價值的用藥指導。