陳曦，王雅梅

首都醫(yī)科大學(xué)12021級臨床醫(yī)學(xué)“5+3”一體化專業(yè)一班，2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化與分子生物學(xué)系，北京 1000690

膠質(zhì)瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的顱內(nèi)腫瘤，占腦部腫瘤的70%以上，其隱匿性較強，惡性程度、復(fù)發(fā)率及病死率均較高[1]。臨床上將膠質(zhì)瘤分為4 個級別，Ⅰ、Ⅱ級膠質(zhì)瘤稱為低級別膠質(zhì)瘤，Ⅲ、Ⅳ級膠質(zhì)瘤稱為高級別膠質(zhì)瘤，級別越高，惡性程度就越高。低級別膠質(zhì)瘤患者不常見，大多為年輕患者，這些患者有較好的預(yù)后，并對治療表現(xiàn)出一定的敏感性[2]。多形性膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是Ⅳ級星形細胞腫瘤，也是病死率最高、最難治愈的腫瘤。高級別膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)切除為主，放化療為輔。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種口服烷基化藥物，也是唯一可以跨越血腦屏障對膠質(zhì)瘤起作用的藥物，可將細胞周期阻斷在G2/M 期，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細胞凋亡[3]。鉑類藥物如順鉑、卡鉑等是一類影響細胞周期的化療藥物，也是臨床上治療膠質(zhì)瘤的常用化療藥物，其主要靶點是DNA，通過與DNA結(jié)合破壞其結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細胞周期中斷或凋亡[4]。經(jīng)過多年研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤對化療具有很強的耐藥性，這也導(dǎo)致患者治愈率不高，生存期較短，預(yù)后較差。越來越多的研究表明，表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子的改變對膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥具有重要影響。因此，研究膠質(zhì)瘤的耐藥機制，探索減少膠質(zhì)瘤產(chǎn)生耐藥的方法對提高抗腫瘤藥物的療效具有重要的臨床意義。本文從膠質(zhì)瘤耐藥的產(chǎn)生機制及表觀遺傳學(xué)調(diào)控對膠質(zhì)瘤耐藥的影響等方面進行綜述，旨在對膠質(zhì)瘤的治療、藥物的合理使用和研發(fā)以及后續(xù)的相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

1 表觀遺傳學(xué)調(diào)控對膠質(zhì)瘤耐藥的影響

表觀遺傳修飾參與多種生命活動的調(diào)控過程，常見的修飾類型包括DNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA 調(diào)控和染色質(zhì)重塑，表觀遺傳修飾異?？赡苷T導(dǎo)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展與耐藥的產(chǎn)生。

1.1 DNA 甲基化

DNA 甲基化是一種在DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化下進行的化學(xué)修飾過程。在這個過程中，以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）作為甲基供體，在胞嘧啶的嘧啶環(huán)上的5'位置添加一個甲基，形成5-甲基胞嘧啶，從而使基因沉默，該過程主要發(fā)生在CpG 二核苷酸上，也可見于非CpG 序列，但較為罕見[5]。DNMT 的表達與膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 的敏感性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，DNMT1 在對TMZ 耐藥的膠質(zhì)瘤細胞中表達下調(diào)，其表達水平越高，膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 的敏感性越強[6]。DNA 甲基化異常還涉及藥物外排轉(zhuǎn)運體的啟動子、促凋亡基因和DNA 損傷修復(fù)基因。O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）是一種關(guān)鍵的DNA 損傷修復(fù)基因，其表達產(chǎn)物負(fù)責(zé)修復(fù)TMZ 造成的DNA 損傷，當(dāng)MGMT啟動子區(qū)域發(fā)生高度甲基化時，該基因會被沉默，從而增強GBM對TMZ 的臨床反應(yīng)。MGMT 表達上調(diào)可使膠質(zhì)瘤對TMZ 造成DNA 損傷的修復(fù)能力增強，從而使膠質(zhì)瘤產(chǎn)生耐藥性。在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤臨床樣本中，MGMT啟動子容易建立非甲基化狀態(tài)，MGMT表達出現(xiàn)上調(diào)[7]。另一方面，即使MGMT啟動子未發(fā)生改變，基因組重排列也可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤中MGMT 過表達[8]。Lu 等[9]研究小核仁RNA 宿主基因12（small nucleolar host gene 12，SNHG12）在GBM 耐藥中的作用，以及表觀遺傳學(xué)調(diào)控對其異常表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在對TMZ 耐藥的膠質(zhì)瘤細胞中，SNHG12 表達顯著上調(diào)，且啟動子處DNA甲基化水平異常低。DNA 甲基化缺失使SNHG12的啟動子區(qū)域更容易被特異性蛋白1（specificity protein 1，SP1）接近，SP1 可激活SNHG12 并促使其表達。除上述基因外，p17、大腫瘤抑制激酶1（large tumor suppressor kinase 1，LATS1）、大腫瘤抑制激酶2（large tumor suppressor kinase 2，LATS2）等基因啟動子區(qū)域CpG 島（基因中富含非甲基化CpG 的區(qū)域）的甲基化也與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展和復(fù)發(fā)耐藥密不可分[10-11]。DNA 高甲基化與耐藥性有關(guān)，因此，去甲基化藥物在逆轉(zhuǎn)GBM 中與DNA高甲基化相關(guān)的耐藥性方面具有潛在的應(yīng)用價值。但由于缺乏選擇性，去甲基化劑可能會產(chǎn)生廣泛的全身不良反應(yīng)，該類藥物的臨床應(yīng)用還需要進一步的研究。

1.2 組蛋白修飾

組蛋白是一種蛋白質(zhì)，可與DNA 形成核小體。核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，是由4 個核心組蛋白（H2A、H2B、H3 和H4）的2 個分子和147個堿基對長度的DNA 形成的組蛋白八聚體。常見的組蛋白表觀修飾方式包括乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化和類泛素蛋白修飾等，其中對膠質(zhì)瘤耐藥影響的研究較為深入的是乙?；痆12]。

1.2.1 組蛋白乙?；揎棇δz質(zhì)瘤耐藥的調(diào)控組蛋白乙?；梢哉{(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達。在這個過程中，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶將乙?；砑拥浇M蛋白上的賴氨酸殘基上，從而形成有利于轉(zhuǎn)錄激活的開放染色質(zhì)狀態(tài)。組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）可以從賴氨酸上去除乙?；?，從而形成有利于轉(zhuǎn)錄沉默的致密染色質(zhì)[13-14]。在GBM 中，一些特殊的HDAC 表達上調(diào)，促進了膠質(zhì)瘤細胞耐藥。研究表明，Ⅰ類HDAC的催化活性可促進E3 泛素連接酶RAD18 表達上調(diào)，避免細胞發(fā)生TMZ 導(dǎo)致的DNA 損傷[15]。Yang 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，GBM 細胞可以通過HDAC1/2/6 去乙?；{(diào)控SP1的轉(zhuǎn)錄活性，使B 細胞特異性莫洛尼鼠白血病病毒插入位點1（B-cell-specific moloney murine leukemia virus insertion site 1，BMI1）和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄 酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）表達上調(diào)，并改變多種基因的表達，調(diào)節(jié)細胞周期G2/M 期和DNA 損傷修復(fù)，促進膠質(zhì)瘤細胞自我更新，從而產(chǎn)生耐藥性。組蛋白修飾基因zeste增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）、zeste 12 同源物抑制因子（suppressor of zeste 12 homolog，SUZ12）和AT 豐富結(jié)構(gòu)域1A（ATrich interaction domain 1A，ARID1A）在對TMZ 耐藥膠質(zhì)瘤細胞中的表達水平明顯高于對TMZ 不耐藥的膠質(zhì)瘤細胞[17]。與組蛋白修飾相關(guān)的酶，如蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（protein arginine methyltransferase，PRMT）和賴氨酸去甲基化酶（lysine demethylase，KDM）均在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展與耐藥過程中發(fā)揮重要作用，對患者的生存具有負(fù)面影響。PRMT 抑制劑目前正在開發(fā)中，泛KDM 抑制劑以及選擇性賴氨酸去甲基化酶5A（lysine demethylase 5A，KDM5A）抑制劑等小分子抑制劑可有效抑制TMZ耐藥膠質(zhì)瘤細胞繼續(xù)生長[6]。維持乙?；胶鉅顟B(tài)對于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)至關(guān)重要。未來需要進一步的研究確定HDAC 的最佳組合策略，以確保其在逆轉(zhuǎn)GBM耐藥治療中的有效性和安全性。

1.2.2 膠質(zhì)瘤的組蛋白修飾調(diào)控新機制 隨著表觀遺傳修飾研究的不斷深入，很多非乙?；慕M蛋白?；{(diào)控，如組蛋白巴豆?；揎棥⒆貦磅；揎椇顽牾；揎棇δz質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展影響的研究取得了突破性進展。巴豆?；揎椫饕窃诎投辊；D(zhuǎn)移酶的作用下以巴豆酰輔酶A 為底物，將巴豆酰基轉(zhuǎn)移到賴氨酸殘基，其修飾位點主要富集在基因的啟動子區(qū)域和潛在的增強子區(qū)域[18]。研究表明，GBM 干細胞通過調(diào)節(jié)賴氨酸代謝產(chǎn)生大量的巴豆酰輔酶A，從而增加細胞整體巴豆?；健＝M蛋白H4 的巴豆?；揎椡ㄟ^影響H3K27乙?；虷3K9 三甲基化限制免疫原性轉(zhuǎn)座因子，抑制干擾素信號，減少CD8+T 細胞浸潤，最終減弱抗腫瘤免疫反應(yīng)并促進腫瘤生長[19]。琥珀?；侵哥牾；w在琥珀酰輔酶A 的介導(dǎo)下將琥珀?；鶊F共價結(jié)合到賴氨酸殘基的過程。研究報道，α-酮戊二酸脫氫酶（α-ketoglutarate dehydrogenase，α-KGDH）通過與賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2A（lysine acetyltransferase 2A，KAT2A）結(jié)合形成復(fù)合物，從而發(fā)揮琥珀酰轉(zhuǎn)移酶的功能，進一步使組蛋白H3K79 琥珀酰化，從而促進膠質(zhì)瘤生長[20]。Zhang 等[21]研究證實了膠質(zhì)瘤內(nèi)皮細胞中轉(zhuǎn)膠蛋白2（transgelin 2，TAGLN2）基因K40 位點高度琥珀酰化，在體內(nèi)外均顯著促進膠質(zhì)瘤血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。棕櫚?；且环N可逆的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，通常指棕櫚?；鶊F與蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基共價連接，形成不穩(wěn)定的硫酯鍵。Chen 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與正常腦組織相比，膠質(zhì)瘤組織中棕櫚酰化修飾程度明顯增加，如果抑制膠質(zhì)瘤組織中的棕櫚酰化修飾水平，將會激活膠質(zhì)瘤細胞凋亡信號通路，并且引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，這為探索棕櫚酰化與膠質(zhì)瘤的關(guān)系提供了重要依據(jù)。八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（octamer-binding transcription factor 4，OCT4）基因多在腫瘤組織和細胞系中表達，在腫瘤干細胞維持和自我更新過程中發(fā)揮重要作用?；熌退幮允悄[瘤干細胞的重要特征之一，研究表明，OCT4 表達水平與化療耐藥呈正相關(guān)，OCT4能夠作為化療耐藥和預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物[23-24]。研究發(fā)現(xiàn)，棕櫚酰化OCT4 易與性別決定區(qū)Y 框蛋白4（sex determining region Y-box 4，SOX4）結(jié)合，共同維持膠質(zhì)瘤干細胞持續(xù)增殖，促進膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展[25]。目前已經(jīng)證實巴豆酰化修飾、棕櫚?；揎椇顽牾；揎椃绞娇赡芘c膠質(zhì)瘤的進展有關(guān)，并且為進一步開發(fā)修飾相關(guān)的腫瘤治療藥物提供了可能，然而這些修飾方式對膠質(zhì)瘤耐藥的調(diào)控尚未見報道，還有待于進一步的研究加以證實。

1.3 非編碼RNA 調(diào)控

1.3.1 長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）對膠質(zhì)瘤耐藥的調(diào)控 lncRNA 是長度＞200 個核苷酸的異質(zhì)RNA，可以影響細胞增殖、分化、凋亡，在誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、遷移等生物學(xué)行為方面發(fā)揮著重要作用。lncRNA 沒有編碼蛋白質(zhì)的能力，但是可以調(diào)節(jié)基因的表達。其中，肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）和H19在膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 耐藥中的作用得到了充分研究。MALAT1 又稱核富集豐富轉(zhuǎn)錄本2（nuclear enriched abundant transcript 2，NEAT2），是膠質(zhì)瘤組織中高表達的一種致癌lncRNA。研究表明，在TMZ 耐藥GBM 患者的GBM 組織中，MALAT1 表達顯著上調(diào)，其通過抑制微小RNA（microRNA，miRNA）-203 的表達，導(dǎo)致GBM 對多種藥物產(chǎn)生耐藥性[25]。Li 等[26]研究表明，下調(diào)MALAT1 的表達可抑制多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance protein 1，MDR1）和多藥耐藥相關(guān)蛋白5（multidrug resistance association protein 5，MPR5）等多藥耐藥相關(guān)基因的表達，從而達到使膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 增敏的目的。MALAT1 過表達可通過上調(diào)鋅指E 盒結(jié)合同源框1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）等E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達，促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），提高膠質(zhì)瘤的耐藥性。另一項研究表明，MALAT1 表達下調(diào)可導(dǎo)致耐藥的膠質(zhì)瘤細胞中miRNA-101 表達上調(diào)，糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）-3β表達下調(diào)，克服膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 耐藥[27]。H19 是另一種常見的致癌lncRNA，常在膠質(zhì)瘤組織和細胞中過表達，尤其在TMZ 耐藥的膠質(zhì)瘤U251 和M059J 細胞中表達高度上調(diào)[28]。H19 可使細胞周期蛋白（cyclin）D1 基因表達上調(diào)，影響細胞周期轉(zhuǎn)變，促進膠質(zhì)瘤細胞增殖，并防止膠質(zhì)瘤細胞周期停留在G2/M 期，從而抑制TMZ 誘導(dǎo)的細胞凋亡[3]。抑制H19 的表達可使耐藥基因MDR、MRP、三磷酸腺苷結(jié)合盒亞家族G成員2（adenosine triphosphate binding cassette subfamily G member 2，ABCG2）表達明顯降低，也可通過上調(diào)E-cadherin 的表達，降低波形蛋白（vimentin）和ZEB1 的表達水平，從而抑制EMT 過程，使膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 更加敏感[29]。除上述兩種lncRNA 外，還有一系列其他lncRNA 以多種不同途徑參與調(diào)控膠質(zhì)瘤耐藥[30-46]（表1），這些lncRNA 可以作為克服TMZ 耐藥性的有希望的治療靶點，從而提高TMZ 化療的臨床療效。

表1 lncRNA 對膠質(zhì)瘤耐藥的調(diào)控

1.3.2 miRNA 對膠質(zhì)瘤耐藥的調(diào)控 基因翻譯水平可影響各種細胞進程[47]。單個miRNA 可以同時影響GBM 中多個mRNA，而GBM 的單個mRNA也可被一個或多個miRNA 調(diào)節(jié)[48]。近年來的研究表明，miRNA 異常表達與膠質(zhì)瘤耐藥密切相關(guān)，且其調(diào)控機制錯綜復(fù)雜，常見的調(diào)控方式主要包括介導(dǎo)細胞凋亡、MGMT 對DNA 損傷的修復(fù)以及EMT 等[49]。例如，miRNA-221 通過使其靶點磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表達下調(diào)，激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路，并調(diào)控EMT 相關(guān)基因的表達，促進膠質(zhì)瘤耐藥[50]。研究表明，靶向動力蛋白3（dynamin 3，DNM3）可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展及對TMZ 耐藥[51]。Areeb 等[52]研究表明，miRNA-221 還可以通過下調(diào)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的表達增強膠質(zhì)瘤對TMZ 和放療的耐受性。其他多種miRNA 也可通過靶向不同的mRNA 以多種不同途徑參與膠質(zhì)瘤耐藥[53-62]（表2）。miRNA 表達與膠質(zhì)瘤化療耐藥密切相關(guān)，目前的研究表明，利用miRNA 抑制劑或類似物降低因miRNA 表達失調(diào)引起的耐藥，有望成為逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥的有效方法。

表2 miRNA 對膠質(zhì)瘤耐藥的調(diào)控

1.4 染色質(zhì)重塑

染色質(zhì)重塑是由三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）供給能量，在染色質(zhì)重塑復(fù)合體的介導(dǎo)下，使得核小體移動或解離的過程。染色質(zhì)重塑復(fù)合體具有ATP 酶活性，根據(jù)發(fā)揮催化作用的ATP 酶亞基的不同，可以將復(fù)合體分為4 類：交配型轉(zhuǎn)換（mating type switching，SWI）/蔗糖不發(fā)酵（sucrose non-fermenting，SNF）復(fù)合體、模擬開關(guān)（imitation switch，ISWI）、染色質(zhì)域-解旋酶-DNA 結(jié)合蛋白（chromodomain helicase DNA binding protein，CHD）、INO80。這些復(fù)合體及其相關(guān)蛋白與細胞周期的激活和抑制、DNA 修復(fù)、DNA 甲基化及DNA 轉(zhuǎn)錄有關(guān)[12]。染色質(zhì)重塑復(fù)合體關(guān)鍵基因的突變可使核小體無法定位，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑失敗，基因表達異常，最終可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥的產(chǎn)生[47]。其中，SWI/SNF 復(fù)合體得到了較為充分的研究，SWI/SNF 復(fù)合體的Brahma 相關(guān)基因1（Brahma-related gene 1，BRG1）催化亞基可促進GBM 細胞的惡性表型及對TMZ 耐藥。研究顯示，敲除BRG1增加了GBM 細胞對TMZ 和順鉑的敏感性，BRG1 表達下調(diào)也增加了GBM 干細胞在體外對TMZ 的敏感性。含BRG1 的SWI/SNF 復(fù)合體可調(diào)控多種DNA 修復(fù)途徑，包括通過同源重組修復(fù)DNA 雙鏈斷裂[63]。Ganguly 等[64]敲低膠質(zhì)瘤起始細胞（glioma-initiating cell，GIC）X16 中的BRG1，并采用TMZ 處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲低BRG1后，GIC X16 中MGMT 表達降低，且對TMZ 的敏感性顯著提高。由于染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，靶向染色質(zhì)重塑研究GBM 的化療耐藥是一項艱巨的挑戰(zhàn)，目前的研究集中在利用抗染色質(zhì)重塑劑防止動態(tài)染色質(zhì)重排來克服GBM 的耐藥性。

2 逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥的表觀遺傳學(xué)方法及前景

隨著對表觀遺傳學(xué)與膠質(zhì)瘤耐藥機制關(guān)系研究的不斷深入，從表觀遺傳的角度治療膠質(zhì)瘤，逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥的前景變得更為明朗。如前所述，MGMT 表達上調(diào)可促進膠質(zhì)瘤對TMZ 耐藥，抑制MGMT 的表達為逆轉(zhuǎn)TMZ 耐藥提供了一種可能。β干擾素可通過下調(diào)MGMT 的表達抑制膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 耐藥，與TMZ 聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤為未來的臨床應(yīng)用提供了廣闊的前景[65]。一氧化氮供體S-亞硝基-N-乙酰青霉胺（S-nitroso-N-acetyl penicillamine，SNAP）也可通過下調(diào)MGMT 的表達抑制TMZ 耐藥[66]。另有研究表明，白藜蘆醇可通過抑制WNT 信號通路激活、下調(diào)MGMT 的表達增加膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 的敏感性[67]。高選擇性磷酸甘油酸脫氫酶抑制劑NCT503 能夠抑制絲氨酸合成途徑，可能通過干擾WNT/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）通路和活性氧介導(dǎo)的DNA 損傷，降低MGMT 的表達。因此，NCT503 和TMZ 聯(lián)合治療可能是一種新的治療策略[68]。小分子抑制劑EPIC-0412 可通過影響p21-E2F 轉(zhuǎn)錄因子1（E2F transcription factor 1，E2F1）軸抑制GBM 細胞的DNA 損傷修復(fù)，還可以通過與MGMT啟動子區(qū)域的激活轉(zhuǎn)錄因子3（activating transcription factor 3，ATF3）-p-p65-HDAC1軸相互作用使MGMT基因沉默，以增強膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 的敏感性[69]。在膠質(zhì)瘤中，一些特殊的HDAC 也可促進膠質(zhì)瘤耐藥。Yelton 和Ray[70]的研究顯示，HDAC 抑制劑可引起組蛋白或非組蛋白乙?；黾?，使膠質(zhì)瘤細胞染色質(zhì)構(gòu)象更為開放，更易于TMZ 破壞DNA，這也提供了一種繞開TMZ 耐藥治療膠質(zhì)瘤的方法。妥巴他汀A 是一種HDAC抑制劑，可以逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤EMT 進程，進而增強TMZ 誘導(dǎo)的細胞凋亡[71]。NBM-BMX 是一種HDAC8 抑制劑，可通過下調(diào)β-catenin/c-Myc/SOX2信號通路促進細胞凋亡，這種抑制劑也可以抑制MGMT 的表達，使膠質(zhì)瘤細胞對TMZ 增敏[72]。下調(diào)SWI/SNF 復(fù)合體的BRG1 催化亞基的表達也為逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥提供了一種可能，BRG1 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑PFI-3 增強了TMZ 在GBM 細胞中的抗腫瘤活性，也可達到克服耐藥的目的[73]。研究表明，仿生納米聲敏劑系統(tǒng)與無創(chuàng)超聲驅(qū)動相結(jié)合，可有效穿過血腦屏障，靶向遞送化療藥物，產(chǎn)生的活性氧不僅可以誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細胞凋亡，還可以下調(diào)耐藥相關(guān)因子的表達，增強化療敏感性[74]。另外，一系列非編碼RNA 也為逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥提供了可能的位點，這有待于進一步的研究。

3 小結(jié)與展望

近年來，研究者對表觀遺傳學(xué)在膠質(zhì)瘤耐藥中調(diào)控機制的不斷深入研究，為未來膠質(zhì)瘤的治療提供了新的方向，為逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥提供了新的可能。MGMT、HDAC等基因表達上調(diào)、SWI/SNF復(fù)合體的BRG1 催化亞基以及一系列非編碼RNA都可以促進膠質(zhì)瘤耐藥，同時也為逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥提供了可能。MGMT、BRG1 以及一些特定的HDAC 抑制劑對逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥、提高治愈率具有重要作用。TMZ 與抑制劑聯(lián)合治療可更好地發(fā)揮TMZ 的療效，達到治療膠質(zhì)瘤的目的。然而膠質(zhì)瘤的耐藥機制錯綜復(fù)雜，在表觀遺傳學(xué)的影響下膠質(zhì)瘤的發(fā)展及預(yù)后更加難以預(yù)測，未發(fā)現(xiàn)的耐藥機制以及各種機制間的補償作用也導(dǎo)致目前解決膠質(zhì)瘤耐藥的效果不是很理想。因此今后的研究可以著手于目前尚不明確的耐藥機制以及耐藥機制間的補償作用，為逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥提供更多可能，并開發(fā)更多可逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥的藥物或其他化療藥物。希望未來能夠早日突破膠質(zhì)瘤耐藥難題，改善患者預(yù)后。