王先令 閉彩瑩 周國(guó)強(qiáng) 晏有紅 劉思純 蘇劍東

東莞松山湖東華醫(yī)院消化內(nèi)科，東莞 523000

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是目前世界上人群感染率最高的細(xì)菌之一，已成為全球公共衛(wèi)生面臨的嚴(yán)峻考驗(yàn)。我國(guó)第6 次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告和日本京都胃炎全球共識(shí)均指出，H.pylori 是一種感染性疾病，有效根除H.pylori可預(yù)防眾多消化系統(tǒng)相關(guān)疾病和胃癌的發(fā)生［1-2］?，F(xiàn)階段我國(guó)指南推薦的一線根除H.pylori 方案為含鉍劑的四聯(lián)14 d療法，該方案安全有效，總體根除率在90%左右［3］。在抗生素的選擇問(wèn)題上，阿莫西林容易獲得且耐藥率低，是青霉素不過(guò)敏患者的首選抗生素。克拉霉素、左氧氟沙星的耐藥率在我國(guó)普遍偏高［4］，四環(huán)素類藥物不易獲得且使用過(guò)程中需密切隨訪不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，青霉素過(guò)敏人群根除H.pylori時(shí)選擇合適的抗生素是一個(gè)相對(duì)棘手的問(wèn)題。本研究通過(guò)評(píng)價(jià)和對(duì)比含呋喃唑酮與含甲硝唑的四聯(lián)療法根除H.pylori的療效和安全性，為青霉素過(guò)敏的患者提供更多的治療選擇和依據(jù)。

資料與方法

1.研究對(duì)象

收集東莞松山湖東華醫(yī)院自2021年6月至2023年4月因?qū)η嗝顾剡^(guò)敏而采用含呋喃唑酮或含甲硝唑的四聯(lián)方案治療H.pylori 感染的120 例患者的臨床資料。根據(jù)患者的藥物使用情況分為呋喃唑酮組（62例）和甲硝唑組（58例）。

所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。本研究已通過(guò)東莞松山湖東華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（SYS202207）。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)

⑴經(jīng)13C 尿素呼氣試驗(yàn)檢查證實(shí)為H.pylori 現(xiàn)癥感染。⑵年齡14～70歲。⑶既往有青霉素過(guò)敏病史。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴1 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗菌藥物、鉍劑或非甾體抗炎藥，近2 周內(nèi)使用過(guò)抑酸藥物。⑵合并嚴(yán)重全身疾病，如肝硬化、尿毒癥、心臟病等。⑶妊娠期和哺乳期婦女。⑷紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。⑸研究對(duì)象服藥期間發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或不能耐受而終止服藥。⑹研究對(duì)象失訪或中途退出研究。

4.青霉素過(guò)敏定義

⑴既往口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射青霉素后有過(guò)敏反應(yīng)的，如皮疹、皮膚瘙癢和過(guò)敏性休克等。⑵皮試陽(yáng)性。皮內(nèi)注射0.1 ml青霉素后觀察20 min，具有以下任何癥狀者被定義為青霉素過(guò)敏：局部皮膚隆起并伴有紅暈、皮下硬結(jié)、直徑超過(guò)1 cm，或出現(xiàn)皮疹和過(guò)敏性休克等。

5.治療方案及藥物情況

呋喃唑酮組方案：呋喃唑酮（100 mg/次，2次/d）+克拉霉素（500 mg/次，2 次/d）+艾司奧美拉唑（20 mg/次，2 次/d）+枸櫞酸鉍鉀（220 mg/次，2次/d），療程14 d。

甲硝唑組方案：甲硝唑（400 mg/次，3 次/d）+克拉霉素（500 mg/次，2 次/d）+艾司奧美拉唑（20 mg/次，2 次/d）+枸櫞酸鉍鉀（220 mg/次，2次/d），療程14 d。

具體藥物信息：呋喃唑酮片（0.1 g/片，云鵬醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023937）、甲硝唑片［0.2 g/片，遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021947］、克拉霉素片（0.25 g/片，浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065652）、艾司奧美拉唑鎂腸溶片（20 mg/片，江西山香藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203298）、枸櫞酸鉍鉀顆粒（110 mg/袋，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10900086）。

6.觀察指標(biāo)

收集患者的一般資料如性別、年齡，服藥過(guò)程的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹等癥狀。

7.H.pylori根除的判斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在治療結(jié)束后至少4周再次接受13C尿素呼氣試驗(yàn)檢查，陰性者證實(shí)為H.pylori已根除。

8.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。分別采用意向性治療（intention to treat，ITT）和符合方案集（per protocol，PP）分析兩組患者的H.pylori 根除率。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者一般資料分析

120 例患者中，有7 例患者依從性差予以剔除，10 例患者失訪，6 例患者因明顯不良反應(yīng)而自行停藥，最后完成治療、隨訪和復(fù)查的共有97 例患者。呋喃唑酮組50 例，男25 例，女25 例，年齡（38.7±11.2）歲。甲硝唑組47 例，男21 例，女26 例，年齡（41.9±11.6）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

呋喃唑酮組不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.0%，甲硝唑組為17.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組因?qū)η嗝顾剡^(guò)敏而采用含呋喃唑酮或含甲硝唑的四聯(lián)方案治療幽門螺桿菌感染的患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3.兩組患者H.pylori根除率比較

62例呋喃唑酮組中有50例完成復(fù)查，其中45例成功根除H.pylori。58 例甲硝唑組中有47 例完成復(fù)查，其中43 例成功根除H.pylori。按ITT 分析，呋喃唑酮組和甲硝唑組的H.pylori 根除率分別為72.6%（45/62）和74.1%（43/58），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.037，P＞0.05）。按PP 分析，呋喃唑酮組和甲硝唑組的H.pylori根除率分別為90.0%（45/50）和91.5%（43/47），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.064，P＞0.05）。見圖1。

圖1 兩組因?qū)η嗝顾剡^(guò)敏而采用含呋喃唑酮或含甲硝唑的四聯(lián)方案治療H.pylori感染的患者H.pylori根除率比較

討論

截至2015 年，在全球范圍內(nèi)約有44 億人感染H.pylori，不同地區(qū)之間H.pylori 感染率存在較大差異［5］。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)大陸26 個(gè)省份人群H.pylori 感染的meta 分析顯示，近幾十年來(lái)，我國(guó)人群總體H.pylori 感染率約從63.8%緩慢降至46.7%［6］。值得注意的是，有研究顯示，年齡增長(zhǎng)是H.pylori 感染的危險(xiǎn)因素［7］。鑒于我國(guó)幅員遼闊、人口基數(shù)大和老齡化的加重，在未來(lái)，H.pylori 感染絕對(duì)例數(shù)仍令人堪憂。同時(shí)，我國(guó)胃癌的發(fā)病率長(zhǎng)期居于所有惡性腫瘤的第2 位，而根除H.pylori 是目前預(yù)防胃癌最重要的可控危險(xiǎn)因素，已成為我國(guó)和其他多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的胃癌一級(jí)預(yù)防措施［1，8-9］。

隨著抗生素的廣泛使用，H.pylori 對(duì)抗生素耐藥的問(wèn)題日益嚴(yán)峻。在根除H.pylori 過(guò)程中，在抗生素的選擇問(wèn)題上，由于阿莫西林抗菌作用強(qiáng)，不易產(chǎn)生耐藥，不過(guò)敏者不良反應(yīng)發(fā)生率低，是根除H.pylori 治療的首選藥物；含阿莫西林的四聯(lián)療法也是我國(guó)指南推薦的一線根除方案，其有效根除率在90%左右［3］。如果患者對(duì)青霉素過(guò)敏，理想的方案則為其他低耐藥的抗生素。

研究表明，除阿莫西林外，我國(guó)人群中對(duì)四環(huán)素和呋喃唑酮耐藥率均處于較低水平［10-11］。四環(huán)素是一種廣譜抑菌藥物，其作用機(jī)制是與核糖體的30S 亞基結(jié)合，阻止氨?；?tRNA 進(jìn)入A 位從而影響肽鏈的形成，產(chǎn)生抑菌作用［12］。此外，四環(huán)素還具備對(duì)酸穩(wěn)定、在濃度較高時(shí)可產(chǎn)生殺菌作用的特點(diǎn)，因此也被我國(guó)指南推薦用于H.pylori的根除。四環(huán)素的不良反應(yīng)主要包括胃腸道癥狀、肝毒性以及四環(huán)素牙等。有研究指出，含四環(huán)素的鉍劑四聯(lián)療法初始治療H.pylori 感染的根除率高達(dá)92.7%，同時(shí)其總體不良事件發(fā)生率為20.2%［13］。現(xiàn)階段，由于四環(huán)素不良反應(yīng)較多以及難以獲得等原因，只在我國(guó)少數(shù)地區(qū)有應(yīng)用，未能廣泛普及。

呋喃唑酮是一種硝基呋喃類廣譜抗生素，其作用機(jī)制為干擾細(xì)菌氧化還原酶的合成從而產(chǎn)生抗菌作用［14］。呋喃唑酮容易獲得且價(jià)格低廉，對(duì)常見的革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌等病原體均有殺滅作用。在既往的研究中，呋喃唑酮常被用于首次根除H.pylori 失敗后的補(bǔ)救［15］。一項(xiàng)納入了50例首次H.pylori根除失敗的患者，呋喃唑酮聯(lián)合四環(huán)素的四聯(lián)療法補(bǔ)救成功率為92.0%［16］。

近幾年來(lái)，隨著對(duì)呋喃唑酮正確的認(rèn)識(shí)和規(guī)范應(yīng)用，含呋喃唑酮的方案被逐步應(yīng)用于一線治療方案。研究指出，可應(yīng)用含呋喃唑酮的四聯(lián)方案根除H.pylori［17］。毛從?。?8］應(yīng)用呋喃唑酮四聯(lián)方案根除H.pylori，結(jié)果顯示根除率均在90%以上。鑒于我國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)根除方案為含阿莫西林的鉍劑四聯(lián)方案，當(dāng)患者對(duì)青霉素過(guò)敏時(shí)，理論上，用呋喃唑酮替換阿莫西林的鉍劑四聯(lián)方案根除H.pylori 是可行的。針對(duì)青霉素過(guò)敏患者，本研究中選用了呋喃唑酮和克拉霉素四聯(lián)方案作為一線H.pylori 根除方案來(lái)探討其療效，結(jié)果顯示，ITT 分析和PP 分析的H.pylori 根除率分別為72.6%和90.0%，其根除效果同Song C 等［19］報(bào)道的基本一致，提示呋喃唑酮對(duì)H.pylori有良好的根除效果。

甲硝唑是一種硝基咪唑類藥物，對(duì)厭氧菌、艱難梭菌和H.pylori 有較好的殺菌作用。隨著甲硝唑藥物的廣泛使用，我國(guó)居民對(duì)甲硝唑耐藥情況呈上升趨勢(shì)［10］。多倫多共識(shí)指出，通過(guò)優(yōu)化甲硝唑的劑量和聯(lián)合鉍劑，可以克服患者對(duì)甲硝唑一定程度的耐藥性，從而提升H.pylori 的根除效果［20］。高文等［21］通過(guò)優(yōu)化甲硝唑劑量為400 mg、3 次/d，聯(lián)合四環(huán)素四聯(lián)方案一線根除H.pylori，按ITT 和PP 分析，H.pylori 根除率分別為86.7%和94.5%。本研究采用含鉍劑的甲硝唑、克拉霉素四聯(lián)方案，按ITT 和PP 分析，H.pylori 根除率分別為74.1%和91.5%，同呋喃唑酮組相比，兩組患者在H.pylori根除率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。含甲硝唑的四聯(lián)方案能獲得理想的根除效果，可能的原因有以下3 點(diǎn)：⑴有效根除H.pylori需要提高并維持胃內(nèi)的pH 值。本研究通過(guò)倍量質(zhì)子泵抑制劑發(fā)揮穩(wěn)定抑酸的效果，為甲硝唑的抗H.pylori 作用提供了良好的環(huán)境。⑵甲硝唑本身為濃度依賴性抗生素，其半衰期約為8 h。因此，如按照每天1次的給藥頻率，可造成有效血藥濃度明顯下降而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。本研究通過(guò)調(diào)整給藥頻率為每天3 次，可以維持較高的有效血藥濃度從而充分發(fā)揮其抗H.Pylori 作用。⑶加入鉍劑還可以對(duì)H.pylori 耐藥株額外增加30%～40%的根除率［22］。因此，即使在甲硝唑高耐藥的情況下，若能采用優(yōu)化甲硝唑劑量（400 mg/次，3次/d）、強(qiáng)化抑酸和聯(lián)合鉍劑方案，也可獲得不錯(cuò)的根除率。

安全性方面，盡管本研究中呋喃唑酮組和甲硝唑組的H.pylori 根除率均較高，但其不良反應(yīng)發(fā)生率也相對(duì)較高，分別達(dá)到了28.0%和17.0%。其主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉），少見的為周圍神經(jīng)炎、過(guò)敏性疾病、肝腎功能不全等。絕大部分患者出現(xiàn)上述癥狀均輕微，停藥后可自行緩解。此外，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者服用呋喃唑酮可誘發(fā)溶血性貧血的發(fā)生，呋喃唑酮和乙醇接觸可導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)。因此，臨床上應(yīng)用呋喃唑酮前應(yīng)常規(guī)排除葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏，并告知患者服藥期間禁飲酒，避免引起不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥物經(jīng)濟(jì)效益方面，呋喃唑酮和甲硝唑方案根除H.pylori 的價(jià)格低廉，具有巨大的成本優(yōu)勢(shì)，相對(duì)于其他抗生素而言，可顯著減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和節(jié)約醫(yī)療成本。

綜上所述，含呋喃唑酮與含甲硝唑四聯(lián)方案可作為治療青霉素過(guò)敏患者H.pylori感染的治療措施，可以獲得較高的根除率。但需要注意的是，上述方案不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，治療期間應(yīng)密切隨訪、充分告知患者注意事項(xiàng)。本研究的局限性為樣本量偏少，且為單中心研究，在未來(lái)仍需要開展大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王先令：文章的構(gòu)思，研究設(shè)計(jì)，撰寫論文；閉彩瑩、周國(guó)強(qiáng)：電話隨訪；晏有紅：納入研究病例和記錄工作；劉思純、蘇劍東：指導(dǎo)、修改和定稿