辛亞男 呂欣 梁芳 李偉 楊巧鳳

1聊城市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，聊城 252000；2聊城市第三人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，聊城 252000

慢性阻 塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)常見疾病，以氣道狹窄和氣流受限為主要特征，而慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）時(shí)，患者病情急劇惡化，出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣急、呼吸困難等急性呼吸癥狀，通常需要進(jìn)行藥物控制或入院治療，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1-2］。目前，該疾病的主要治療方法包括應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素類藥物，但藥物單獨(dú)應(yīng)用的治療效果欠佳，所以需尋找更為有效且安全性更高的聯(lián)合用藥方法來(lái)改善AECOPD 患者肺功能及氣道炎癥反應(yīng)。布地奈德混懸液是一種廣泛應(yīng)用于臨床的皮質(zhì)類固醇藥物，其主要成分為布地奈德，具有弱鹽皮質(zhì)激素活性和強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素活性作用，主要通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，減輕炎癥反應(yīng)和改善呼吸道狹窄的情況［3］。乙酰半胱氨酸最初以黏液溶解劑應(yīng)用于臨床，用于幫助清除呼吸道中的黏液。然而，隨著對(duì)乙酰半胱氨酸藥理作用的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)其還具有其他重要的藥理特性，包括強(qiáng)大的抗氧化和細(xì)胞保護(hù)作用［4］。目前，聯(lián)合用藥治療COPD已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)之一，布地奈德混懸液和乙酰半胱氨酸其作用機(jī)制雖然不同，但具有互相協(xié)同作用，對(duì)于治療COPD 可能具有更好的治療效果。本研究旨在探討乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化給藥對(duì)AECOPD 患者肺功能及氣道炎癥反應(yīng)的影響。

資料與方法

1.一般資料

選取2020年2月至2023年2月聊城市第三人民醫(yī)院收治的89 例AECOPD 患者，采用信封法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組。對(duì)照組44例，給予常規(guī)治療：觀察組45例，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化治療。對(duì)照組中，男24 例，女20 例；年齡39～70（58.69±3.64）歲；COPD 病程4～15（8.15±2.34）年；COPD 分級(jí)：Ⅱ級(jí)29 例，Ⅲ級(jí)15 例。觀察組中，男25 例，女20 例；年齡38～72（58.74±3.62）歲；COPD 病程4～14（8.12±2.37）年；COPD 分級(jí)：Ⅱ級(jí)28 例，Ⅲ級(jí)17 例。兩組COPD 病程、COPD 分級(jí)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡18～80 歲；⑵患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［5］中急性加重期COPD 行機(jī)械通氣或高流量給氧適應(yīng)證；⑶患者無(wú)血液疾?。虎然颊吲R床資料完整；⑸患者無(wú)精神疾病、肺部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴有支氣管哮喘、肺栓塞、社區(qū)獲得性肺炎等其他肺部疾病者；⑵惡性腫瘤患者；⑶肝腎功能障礙者；⑷對(duì)本次研究藥物過(guò)敏患者；⑸孕婦或哺乳期婦女。

本研究獲得聊城市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批號(hào)［20200217］。

2.方法

對(duì)照組：常規(guī)治療。給予吸氧，根據(jù)病原體情況使用抗生素、止咳平喘化痰治療，對(duì)于病情嚴(yán)重，無(wú)法維持呼吸功能的患者，需要給予無(wú)創(chuàng)或者高流量給氧，以保證呼吸功能正常，治療周期為10 d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化治療：布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20140474）1.0 mg+乙酰半胱氨酸（海南斯達(dá)制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183005）0.3 g+0.9 氯化鈉注射液2.5 ml 霧化吸入，霧化時(shí)間20 min，每天2次，治療周期為10 d。

3.觀察指標(biāo)與評(píng)判方法

⑴比較兩組治療效果［6］。臨床控制：咳嗽、喘息、咳痰、肺部哮鳴音恢復(fù)未及急性加重期前；有效：咳嗽、喘息、咳痰、肺部哮鳴音有所緩解未達(dá)急性加重期前水平；無(wú)效：患者經(jīng)治療后1 個(gè)月后咳嗽、喘息、咳痰、肺部哮鳴音未及急性加重期前水平?？傆行?臨床控制率+有效率。⑵使用德國(guó)Jaeger 公司生產(chǎn)的MasterScope 肺功能測(cè)試儀，檢測(cè)比較兩組第1 秒用力呼氣流量（FEV1）、呼氣流量峰值（PEF）、第1秒用力呼氣流量與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）及用力肺活量（FVC）。⑶抽取患者橈動(dòng)脈血，放入美國(guó)Radiometer 公司生產(chǎn)的ABL800 FLEX 血?dú)夥治鰞x，分析比較兩組氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SpO2）及二氧化碳分壓（PaCO2）。⑷抽取患者空腹靜脈血，離心后分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）比較兩組血清胎球蛋白A、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）及脂聯(lián)素水平，試劑盒選自R&D Systems公司。⑸統(tǒng)計(jì)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、喉部刺激、惡心嘔吐及頭疼。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件，符合正態(tài)分析的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩治療效果比較（表1）

表1 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療效果比較[例（%）]

治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組（χ2=6.234，P=0.013）。

2.治療前后兩組肺功能比較（表2）

表2 治療前后兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能比較（± s）

表2 治療前后兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能比較（± s）

注：對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化治療。FEV1為第1秒用力呼氣流量，F(xiàn)VC 為用力肺活量，PEF為呼氣流量峰值。與治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組肺功能比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組FEV1、PEF、FEV1/FVC 及FVC 升高，且觀察組均高于對(duì)照組（均P＜0.05）。

3.治療前后兩組血?dú)庵笜?biāo)比較（表3）

表3 治療前后兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血?dú)庵笜?biāo)比較（± s）

表3 治療前后兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血?dú)庵笜?biāo)比較（± s）

注：對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化治療。PaO2為氧分壓，SpO2為血氧飽和度，PaCO2為二氧化碳分壓。與治療前比較，aP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

治療前，兩組血?dú)庵笜?biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組PaO2、SpO2升高且觀察組高于對(duì)照組（均P＜0.05），兩組PaCO2降低且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

4.治療前后兩組血清胎球蛋白A、RBP4 及脂聯(lián)素比較（表4）

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清胎球蛋白A、RBP4及脂聯(lián)素比較（± s）

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清胎球蛋白A、RBP4及脂聯(lián)素比較（± s）

注：對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化治療。RBP4為視黃醇結(jié)合蛋白4。與治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組血清胎球蛋白A、RBP4 及脂聯(lián)素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清胎球蛋白A升高且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組RBP4、脂聯(lián)素下降且觀察組低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

5.兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（表5）

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

兩組皮疹、喉部刺激、惡心嘔吐及頭疼并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.501，P=0.479）。

討論

AECOPD屬于COPD急性發(fā)作的一種臨床表現(xiàn)，通常由外部刺激引起，該疾病急性發(fā)作時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、缺氧等嚴(yán)重癥狀，若不能進(jìn)行有效干預(yù)，甚至可引發(fā)呼吸衰竭，威脅患者的生命安全［7］。目前，針對(duì)AECOPD 的治療主要包括支持性治療和藥物治療兩個(gè)方面。支持性治療方面，會(huì)采取氧療、呼吸機(jī)輔助等方法，以幫助患者應(yīng)對(duì)急性發(fā)作，改善其呼吸狀況。與此同時(shí)，藥物治療也具有重要作用，臨床上通常采用聯(lián)合應(yīng)用吸入式糖皮質(zhì)激素和抗生素等藥物以減輕炎癥反應(yīng)并控制可能的感染。其中，霧化治療因其劑量更可控、可直接作用于呼吸道等優(yōu)點(diǎn)在臨床上應(yīng)用廣泛。布地奈德混懸液作為一種常用霧化劑，可通過(guò)吸入途徑進(jìn)入肺部，并可直接作用于呼吸道黏膜，與其他皮質(zhì)類固醇藥物相比，布地奈德混懸液的局部抗炎作用更強(qiáng)，且不良反應(yīng)較小，不會(huì)引起咳嗽等刺激性反應(yīng)［8］。另有研究表明，痰液中的黏蛋白是由酸性糖蛋白多肽組成，這些多肽之間通過(guò)二硫鍵相互連接，形成黏稠的痰液，而單獨(dú)使用布地奈德進(jìn)行霧化其化痰作用較為局限。乙酰半胱氨酸中的巰基能夠與這些二硫鍵產(chǎn)生反應(yīng)后發(fā)生斷裂，從而導(dǎo)致黏蛋白的分解，減少痰液的黏稠度，使其更容易被清除出呼吸道。因此，乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化給藥能夠通過(guò)不同的作用機(jī)制，緩解氣道痙攣和氣道炎癥，從而進(jìn)一步改善臨床癥狀和肺功能［9］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率高于對(duì)照組，且治療后兩組FEV1、PEF、FEV1/FVC 及FVC 升高，這說(shuō)明乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化治療可有效改善患者呼吸功能，減輕紫紺、呼吸困難等癥狀。分析原因，乙酰半胱氨酸除了分解黏蛋白，清除呼吸道分泌物功能外，還擁有巰基官能團(tuán)結(jié)構(gòu)，它可以直接與自由基反應(yīng)，并將其中和，進(jìn)而發(fā)揮抗氧化作用。具體來(lái)說(shuō)，體內(nèi)自由基屬于高度反應(yīng)性的分子，主要在氧化應(yīng)激條件下產(chǎn)生，可導(dǎo)致細(xì)胞和組織的損傷，而乙酰半胱氨酸的巰基能夠捕捉自由基，從而減少其對(duì)細(xì)胞的氧化損傷。此外，乙酰半胱氨酸在體內(nèi)還可被轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽，然后與氧化物發(fā)生反應(yīng)，將其還原為無(wú)害物質(zhì)后再生為活性的谷胱甘肽，繼續(xù)發(fā)揮抗氧化作用，從而進(jìn)一步保護(hù)呼吸道。其次，乙酰半胱氨酸的補(bǔ)充還可以提供谷胱甘肽的前體，增加機(jī)體內(nèi)谷胱甘肽的合成能力，進(jìn)而提高抗氧化水平，減少氧化應(yīng)激對(duì)肺組織的損傷［10-11］。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素類藥物，可結(jié)合并激活細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體（GR），形成布地奈德-GR 復(fù)合物，進(jìn)入支氣管細(xì)胞核后，結(jié)合形成組蛋白去乙酰化酶2（HDCA2）和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（CBP）。這種復(fù)合物的形成會(huì)阻止炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制炎癥反應(yīng)和支氣管收縮，改善肺功能。本研究通過(guò)將上述兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，不僅能夠調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)中的應(yīng)急反應(yīng)，抑制炎性介質(zhì)的合成與釋放，而且還能降低黏液分泌，減輕呼吸道水腫和痙攣，進(jìn)一步改善呼吸道的通暢性，最終提高肺功能［12-13］。

本研究還顯示，治療后兩組PaO2、SpO2升高且觀察組高于對(duì)照組，同時(shí)PaCO2降低且觀察組降低幅度大于對(duì)照組（P＜0.05），這進(jìn)一步說(shuō)明了乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善肺功能，尤其對(duì)患者的氧合狀態(tài)有積極的影響。這是由于霧化吸入的用藥途徑可將藥物直接送達(dá)到呼吸道炎癥部位，以減少藥物在體內(nèi)的代謝和分解，提高藥物的局部療效，對(duì)呼吸道炎癥和黏液分泌起到一定的抑制作用，進(jìn)而緩解黏膜水腫，降低呼吸道阻力，減輕呼吸困難、咳嗽等癥狀［13-14］。

血清胎球蛋白A 是一種急性調(diào)控蛋白，主要參與炎癥調(diào)節(jié)過(guò)程，機(jī)體血清RBP4和脂聯(lián)素水平的降低可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的減輕和肺部損傷的修復(fù)。本研究結(jié)果中觀察組血清胎球蛋白A 高于對(duì)照組，觀察組血清RBP4、脂聯(lián)素低于對(duì)照組（均P＜0.05），這說(shuō)明乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化治療可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)肺部恢復(fù)。這是因?yàn)?，布地奈?GR 復(fù)合物的激活可以抑制細(xì)胞因子的形成，增加HDCA2的表達(dá)，減少細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（ILs）和腫瘤壞死因子（TNF）的產(chǎn)生，從而減輕氣道炎癥［15-16］。此外，布地奈德還能通過(guò)抑制嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒白細(xì)胞、T 細(xì)胞等炎癥反應(yīng)細(xì)胞的活化，來(lái)發(fā)揮抗炎作用。而乙酰半胱氨酸則是通過(guò)抑制核因子-κB（NF-κB）活性來(lái)發(fā)揮抗炎作用，NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，主要參與調(diào)控炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，乙酰半胱氨酸可以抑制NF-κB的激活，從而減少炎癥因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用［17-18］。本研究進(jìn)一步對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分析后結(jié)果得知，兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明加用乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化治療后并沒(méi)有在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加不良反應(yīng)，其安全性較高，值得臨床推廣。

綜上所述，乙酰半胱氨酸與布地奈德聯(lián)合霧化治療AECOPD，其效果更好，可明顯改善患者的肺功能及血?dú)庵笜?biāo)，更好地控制患者氣道炎癥反應(yīng)［19-21］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明辛亞男：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持；呂欣：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，采集數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析；梁芳：實(shí)施研究，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；李偉：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；楊巧鳳：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)