白小航 常振東 穆艷艷

1 南陽市中心醫(yī)院西藥藥學(xué)部，南陽 473000；2 南陽市中心醫(yī)院急診內(nèi)科，南陽 473000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為我國惡性腫瘤中最高病死率的癌癥類型，因具備隱匿性進(jìn)展、侵襲能力強(qiáng)等特點(diǎn)［1］，導(dǎo)致晚期NSCLC 患者病情貽誤，降低NSCLC 老年患者的可預(yù)期壽命［2］。隨著紫杉醇與順鉑雙藥化療方案（TP）、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/細(xì)胞程 序性死 亡-配 體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）單克隆抗體［3-4］等NSCLC 標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案的出現(xiàn)，雖然顯著增加了中位生存時間，然而5 年生存率仍低于10%，長期化療藥物暴露易導(dǎo)致腫瘤耐藥，嚴(yán)重制約NSCLC晚期患者的治療效果，無法實(shí)現(xiàn)臨床長期獲益［5］。目前，NSCLC 晚期治療中仍缺乏TP/PD-L1 靶向治療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)挽救治療方案。安羅替尼、多西他賽均具有廣譜抗瘤活性，在促進(jìn)NSCLC晚期老年患者預(yù)后生存及延長可預(yù)期壽命中效果顯著［6］。本研究選取南陽市中心醫(yī)院收治的TP/PD-L1 靶向化療失敗后NSCLC老年患者，分析、比較安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療的臨床實(shí)際效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.病例選擇

前瞻性選取2019年1月至2022年1月于南陽市中心醫(yī)院接受TP/PD-L1 方案失敗的NSCLC 老年患者。本實(shí)驗(yàn)已獲得南陽市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)編號：倫審2018-12004號，試驗(yàn)開展前均獲得完全知情同意。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2018版）》［7］標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)NSCLC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理組織活檢確認(rèn)為NSCLC，且TNM 分期為ⅢB期或Ⅳ期；②年齡＞65 歲，性別不限；③經(jīng)過4 周期TP/PD-L1 方案（每周期首日給予1 次紫杉醇135～175 mg/m2、順鉑75 mg/m2、替雷利珠單抗200 mg，靜脈滴注1 h 以上，休息20 d，每3 周設(shè)為一個周期），經(jīng)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版（RECIST 1.1）仍判定為進(jìn)展期；④經(jīng)美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀況判定≤2 分；⑤無骨髓造血功能抑制，且絕對粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）＞2.0×109/L；⑥無肝腎功能代謝性障礙，既往半年內(nèi)無心腦血管事件發(fā)生史；⑦主動遵循醫(yī)囑者。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重創(chuàng)傷、活動性出血或其他凝血功能障礙；②無法證實(shí)病理類型或病理活檢類型為小細(xì)胞肺癌、NSCLC 中央型鱗癌亞型；③CT 或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）提示全身多處臟器、骨、淋巴、腦轉(zhuǎn)移；④存在其他腫瘤繼發(fā)性肺部轉(zhuǎn)移；⑤主動退出或拒絕治療、檢查者；⑥失訪。

3.試驗(yàn)方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（46 例）與對照組（47 例），所有研究對象正式挽救化療前給予醋酸地塞米松片（規(guī)格：每片0.75 mg，批次：190218、210405，國藥準(zhǔn)字H33020822，浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)）1.5 mg/次，1 次/d，持續(xù)應(yīng)用3 d 撤除，正式給藥前均輸注0.9%氯化鈉500 ml 作為水化治療。對照組給予80 mg/m2多西他賽注射液（規(guī) 格：2.0 ml∶80 mg，批 次：191205，國藥準(zhǔn) 字H20093648，辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）行挽救治療，靜脈給藥持續(xù)靜滴1 h 以上，1 次/d，以21 d 為一個治療周期。試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊［規(guī)格：每瓶按安羅替尼（C23H22FN3O3）計(jì)：12 mg，批次：191220，國藥準(zhǔn)字H20180004，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)］0.15 mg·kg-1清晨口服，1 次/d，每使用14 d 后停藥7 d，設(shè)定每周期持續(xù)21 d。兩組均持續(xù)治療4 個周期。電話隨訪1年，隨訪截止日期為2023年1月1日。

4.觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后，依據(jù)RECIST 1.1［8］對兩組治療效果進(jìn)行判定：完全緩解為病灶全部消失，且無新增病灶；部分緩解為最大腫瘤病灶最大徑總和縮減超過30%；病情穩(wěn)定為最大腫瘤病灶最大徑總和縮減超過30%或增加不足20%；疾病進(jìn)展為最大腫瘤病灶最大徑總和增加超過20%?？陀^緩解率（ORR）=（完全緩解+部分緩解）/總?cè)藬?shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定）/總?cè)藬?shù)×100%。外周血T 淋巴細(xì)胞亞群分布［9］：采用流式細(xì)胞檢驗(yàn)方式，分別于治療前后對兩組患者清晨空腹血樣進(jìn)行CD4/FITC、CD8/PE 雙標(biāo)抗體檢驗(yàn)，記錄T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+分布變化。生存情況評估［10］：記錄兩組無進(jìn)展生存期（PFS）及其風(fēng)險比（HR）。其中，PFS定義為從試驗(yàn)開始至發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，或患者出現(xiàn)全因性死亡事件的時長。安全性評價：依據(jù)患者報告不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（PRO-CTCAE）5.0標(biāo)準(zhǔn)［11］準(zhǔn)確記錄治療期間和隨訪期間不良反應(yīng)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

開源軟件R 2.1 版本對本研究所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果判讀，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）即例（%）表示，組間資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05（雙尾檢驗(yàn)）。繪制1 年期Kaplan-Meier 曲線進(jìn)行生存分析。

結(jié)果

1.兩組TP/PD-L1 靶向失敗的NSCLC 老年患者的基線資料比較（表1）

共篩選入組97 例，因失訪、主動退出4 例，成功入組93 例。其中，對照組46 例，試驗(yàn)組47 例。兩組在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腫瘤類型、TNM 分期指標(biāo)方面具備可比性，組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.兩組TP/PD-L1 靶向失敗的NSCLC 老年患者臨床療效比較（表2）

表2 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者臨床療效評估[例（%）]

經(jīng)RECIST 1.1 評價，治療后試驗(yàn)組和對照組客觀緩解率、疾病控制率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.兩組TP/PD-L1 靶向失敗NSCLC 老年患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群分布特征比較（表3）

表3 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者治療后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群情況（± s）

表3 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者治療后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群情況（± s）

注：對照組給予多西他賽注射液治療；試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸安羅替尼膠囊治療。TP 為杉醇與順鉑雙藥化療方案，PD-L1 為細(xì)胞程序性死亡-配體1，NSCLC 為非小細(xì)胞肺癌，CD 為白細(xì)胞分化抗原

治療后，試驗(yàn)組與對照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

4.兩組TP/PD-L1 靶向失敗NSCLC 老年患者Kaplan-Meier曲線差異（圖1）

圖1 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者Kaplan-Meier曲線特征

試驗(yàn)組與對照組中位無進(jìn)展生存期分別為9.9 個月［HR（95%CI）：1.493（0.837～2.664）］和8.8 個 月［HR（95%CI）：1.120（0.622～2.017）］，差異有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

5.兩組TP/PD-L1 靶向失敗NSCLC 老年患者安全性評價（表4）

表4 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

治療后，兩組共發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)有骨髓抑制、發(fā)熱、胃腸功能受損、惡心及皮膚過敏，兩組藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.020，P=0.888）。

討論

NSCLC 作為我國病死率最高的惡性腫瘤，臨床可預(yù)期壽命不足5 年，預(yù)后極差［12］。手術(shù)及化療是NSCLC 的主流治療手段，然而隨著免疫治療理念的逐漸發(fā)展，以PD-1 為靶點(diǎn)的單克隆抗體日益成為NSCLC 的有效治療手段，且取得顯著成效［13-14］。以TP/PD-L1 化療藥物為代表的“鉑類聯(lián)合PD-L1 靶向治療方案”是晚期NSCLC 患者有效治療措施之一［15-16］。由于長時間、多周期藥物暴露極易產(chǎn)生腫瘤耐藥，降低預(yù)后生存質(zhì)量，從而導(dǎo)致聯(lián)合靶向治療失敗［17-18］。目前，NSCLC 晚期治療中無應(yīng)對TP/PD-L1靶向治療失敗后規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)的挽救治療措施。安羅替尼作為我國自主研發(fā)的1.1類多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可顯著抑制成纖維母細(xì)胞生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子等多個下游靶點(diǎn)［19］，被廣泛應(yīng)用于NSCLC 晚期鱗癌亞型的三線治療［20］、晚期食管癌［21］、廣泛期小細(xì)胞肺癌［22］等，成效顯著且不良反應(yīng)發(fā)生率低。多西他賽作為紫杉醇烯烴類衍生物，具備促進(jìn)腫瘤細(xì)胞DNA 內(nèi)微管蛋白聚合并抑制微管水解的分子學(xué)作用，可迅速破壞腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程［22-23］。安羅替尼聯(lián)合多西他賽在NSCLC 患者一線治療被證實(shí)具備良好應(yīng)用效果，但在TP/PD-L1 靶向化療失敗后NSCLC 老年患者挽救治療中的實(shí)際臨床效果報道較少［24-26］。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組客觀緩解率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于對照組，提示安羅替尼聯(lián)合多西他賽在治療TP/PD-L1 靶向化療失敗后NSCLC 老年患者中具備良好的臨床療效，與劉麗婭等［27］研究結(jié)果基本一致。研究表明，T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+可有效反映化療后機(jī)體免疫功能，CD4+表達(dá)水平與抗腫瘤免疫呈正相關(guān)，CD8+表達(dá)水平與免疫功能抑制程度正相關(guān)［28-30］。試驗(yàn)組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+含量低于對照組，提示安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療方案可有效促進(jìn)T 細(xì)胞亞群分化，并顯著增強(qiáng)淋巴細(xì)胞免疫功能。兩組藥物不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療方案具備良好的臨床應(yīng)用安全性。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療方案可顯著提升TP/PD-L1 靶向化療失敗后NSCLC 老年患者的臨床治療效果，提高淋巴細(xì)胞免疫，且安全。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明白小航：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，起草文章；常振東：采集數(shù)據(jù)；分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計(jì)分析；穆艷艷：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)