摘要：利用飛秒激光微加工技術(shù)，制作了一種厘米級(jí)類卡特彼勒3D 微流控芯片，并在微流控芯片內(nèi)以三氧化硫?yàn)榛腔瘎┻B續(xù)制備丹參酮ⅡA 磺酸鈉。停留時(shí)間分布測(cè)試結(jié)果表明：微流控芯片內(nèi)的整體流動(dòng)狀態(tài)接近于平推流。最佳磺化條件為：磺化溫度25 ℃，n（SO3）/n（丹參酮ⅡA）=2.0，停留時(shí)間2 min。與傳統(tǒng)硫酸間歇工藝相比，丹參酮ⅡA 磺酸鈉產(chǎn)率由68.0% 提升至92.3%，反應(yīng)時(shí)間由120 min 降低至2 min，E 因子由27.7 降低至2.1。實(shí)現(xiàn)了丹參酮IIA 磺酸鈉的綠色、安全、高效連續(xù)制備。

關(guān)鍵詞：三氧化硫；丹參酮ⅡA 磺酸鈉；微流控芯片；停留時(shí)間分布；綠色化學(xué)

中圖分類號(hào)：TQ463 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

丹參酮IIA 是從唇形科植物中藥丹參中提取的脂溶性有效成分，表現(xiàn)出多種藥理作用[1-3]，但因其在水中的溶解度差，體內(nèi)吸收利用度差，使得藥理作用不易發(fā)揮。丹參酮IIA 磺酸鈉是丹參酮IIA 經(jīng)磺化反應(yīng)后形成的一種水溶性鈉鹽，由于引入了親水性的磺酸基團(tuán)，從而提高了其在水中的溶解度，具有丹參酮IIA 無(wú)法比擬的優(yōu)越性，廣泛應(yīng)用于冠心病、心肌梗死、心絞痛等心腦血管疾病的治療[4-6]。

目前文獻(xiàn)中已報(bào)道了幾種制備丹參酮IIA 磺酸鈉的方法。夏成峰等[7] 在間歇反應(yīng)器內(nèi)利用三氧化硫或三氧化硫絡(luò)合物制備丹參酮IIA 磺酸鈉；張耀華等[8] 選用濃硫酸做磺化劑在微反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)制備丹參酮IIA 磺酸鈉；王大千等[9] 在催化劑存在的條件下，在間歇反應(yīng)器內(nèi)利用硫酸氫鈉做磺化劑制備丹參酮IIA 磺酸鈉。工業(yè)上，制備丹參酮IIA 磺酸鈉主要是利用硫酸作磺化劑在間歇反應(yīng)器內(nèi)制備[10]。但由于效率低、污染大和成本高等問(wèn)題，導(dǎo)致工藝應(yīng)用受到限制。目前關(guān)于采用硫酸作磺化劑連續(xù)合成丹參酮IIA 磺酸鈉的工藝，雖已提升生產(chǎn)效率和提高產(chǎn)率，降低了酸用量和廢水處理量，但仍會(huì)產(chǎn)生大量廢酸廢水[11]。

微流控芯片作為有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)革命性技術(shù)，具有混合快速、傳熱高效、停留時(shí)間分布窄、重復(fù)性好、系統(tǒng)響應(yīng)快以及易于自動(dòng)化控制等優(yōu)點(diǎn)[12-14]。三氧化硫作為一種綠色高效的磺化劑，具有活性高、反應(yīng)速率快、高原子經(jīng)濟(jì)性、成本低、廢酸產(chǎn)生少等顯著優(yōu)點(diǎn)。但常規(guī)反應(yīng)器的傳熱和傳質(zhì)能力低，容易引起混合不充分和局部過(guò)熱問(wèn)題，從而導(dǎo)致許多雜質(zhì)的生成，甚至造成反應(yīng)過(guò)程失控[15-17]。因此，在微流控芯片內(nèi)利用三氧化硫磺化丹參酮ⅡA，能減少反應(yīng)過(guò)程中局部多磺化及其他副反應(yīng)的發(fā)生、縮短工藝流程、簡(jiǎn)化后處理操作，對(duì)于減少或消除環(huán)境污染、提高安全系數(shù)、降低生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)效率和保護(hù)生態(tài)環(huán)境具有重要意義，有望突破目前工業(yè)生產(chǎn)使用硫酸和間歇反應(yīng)器所面臨的瓶頸。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

丹參酮ⅡA，工業(yè)品，上海泰坦科技股份有限公司；五氧化二磷，美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)（ACS）標(biāo)準(zhǔn)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；硫酸（w≥96%），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；二氯甲烷，分析純，上海玻爾化學(xué)試劑有限公司；甲醇，色譜純，上海玻爾化學(xué)試劑有限公司；熒光素鈉，試劑級(jí)，上海賢鼎生物科技有限公司；實(shí)驗(yàn)用水為超純水，自制。

DP-PT10 型柱塞泵，歐世盛（北京）科技有限公司；SK2510LHC 型超聲波清洗器，上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司； LC-20A 型高效液相色譜儀，島津（上海）實(shí)驗(yàn)器材有限公司；DHG-9036A 型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司；HH-WO 型恒溫水浴鍋，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；AVENTESAvaSpec-UL-S2048XL-EVO 型微型光譜儀，杭州秋籟科技有限公司。

1.2 表征方法

采用高效液相色譜法[18] 對(duì)丹參酮ⅡA 磺酸鈉和丹參酮ⅡA 進(jìn)行定性和定量表征。色譜柱ShiNexCS-C18（4.6×250 mm，5 μm），檢測(cè)波長(zhǎng)271 nm，流速1 mL/min，色譜柱溫35 ℃，以20 mmol/L KH2PO4+0.5%（體積分?jǐn)?shù)）三乙胺（用磷酸調(diào)pH=4.0） 為流動(dòng)相A，甲醇為流動(dòng)相B，等梯度洗脫，梯度見表1[19]。

1.3 三氧化硫溶液的制備

將25 g（0.176 mol）五氧化二磷粉末加入100 mL圓底燒瓶中。待五氧化二磷加熱至120 ℃，緩慢將10 mL（0.184 mol）濃硫酸滴入圓底燒瓶，產(chǎn)生的三氧化硫氣體進(jìn)入零度冰水浴中的燒瓶（質(zhì)量m1）中形成固態(tài)三氧化硫[20]。持續(xù)加熱20 min 后，關(guān)閉加熱裝置， 將產(chǎn)品和燒瓶密封， 稱取產(chǎn)品和燒瓶總質(zhì)量（m2），則得到三氧化硫質(zhì)量為m2?m1。燒瓶中加入適量經(jīng)10% （質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同）3A 分子篩干燥24 h 的二氯甲烷[21]，并通過(guò)酸堿滴定法確定三氧化硫溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。在12 h 內(nèi)多次測(cè)定三氧化硫溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)，當(dāng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)變化率不超過(guò)5% 時(shí)，證明了三氧化硫溶液的穩(wěn)定性。

1.4 微反應(yīng)器

利用飛秒激光微加工技術(shù)在148 mm×121 mm×6.5 mm 的玻璃上制造出高密度、大體積的厘米級(jí)類卡特彼勒3D 微流控芯片作為反應(yīng)器，反應(yīng)器持液量6.8 mL（圖1（a））。微流控芯片中兩個(gè)微流體沿著上下區(qū)域劃分，并在左右方向重組，最終分裂成8 個(gè)微流體，形成7 個(gè)傳質(zhì)界面（圖1（b））[22]。因此，反應(yīng)器具有很高的混合性能，在總流量為0.3 mL/min 的條件下微流體通過(guò)第8 個(gè)混合單元后完全混合。

1.5 微芯片停留時(shí)間分布表征

本研究搭建了以微型光譜儀為核心元件的反應(yīng)停留時(shí)間分布測(cè)量系統(tǒng)，利用刺激-響應(yīng)法測(cè)定，示蹤劑采用脈沖法注入[23]，該方法與階躍輸入法或其他注入方法相比更加穩(wěn)健，可以避免階躍輸入法固有的數(shù)據(jù)微分引起的數(shù)值誤差，獲得的停留時(shí)間分布通常更可靠[24-26]。測(cè)定停留時(shí)間分布的實(shí)驗(yàn)裝置如圖2所示，以去離子水為流動(dòng)介質(zhì)，熒光素鈉（2.5 g/L）為示蹤劑，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為3 次重復(fù)運(yùn)行的平均值。

偏度（s）用于衡量停留時(shí)間分布曲線在某個(gè)方向上偏離平均值的程度（非對(duì)稱性），計(jì)算公式如下：

式中，t 為停留時(shí)間，σt 為方差，tm 為平均停留時(shí)間，E（t） 為停留時(shí)間分布密度函數(shù)。

多釜串聯(lián)模型假設(shè)用N 個(gè)等體積的全混釜串聯(lián)來(lái)模擬實(shí)際反應(yīng)器，以此來(lái)等效描述實(shí)際反應(yīng)器的返混程度，模型的參數(shù)是串聯(lián)級(jí)數(shù)N，由于N 個(gè)串聯(lián)反應(yīng)器的總體積與實(shí)際反應(yīng)器體積相等，每一級(jí)的平均停留時(shí)間為ti=t/N，模型量綱為一停留時(shí)間分布密度函數(shù)（E （θ）） 如式（2） 所示，N 可由式（3） 求得。

其中，θ 為量綱為一對(duì)比時(shí)間，σ2θ為量綱為一方差。

軸向擴(kuò)散模型是借助軸向的返混來(lái)代替介質(zhì)濃度的擴(kuò)散過(guò)程，量綱為一貝克萊（Peclet，Pe）數(shù)描述了對(duì)流與軸向擴(kuò)散（即返混）的相對(duì)大小，計(jì)算式如下：

其中，u 為流體的線速度（m/s），Lf 為某一流段的長(zhǎng)度（m），Dea 為軸向有效擴(kuò)散系數(shù)（m2/s）。一般任務(wù)下，當(dāng)Pegt;100 時(shí)軸向擴(kuò)散較弱，流動(dòng)狀態(tài)接近平推流。σ2θ與Pe 關(guān)系如式（5） 所示：

1.6 丹參酮ⅡA 磺酸鈉的連續(xù)化合成

丹參酮ⅡA 磺酸鈉的連續(xù)化合成方程和裝置圖如圖3 所示。稱取11.76 g（0.04 mol） 丹參酮ⅡA 于試劑瓶中，加入500 mL 經(jīng)10% 3A 分子篩干燥24 h 的二氯甲烷，超聲30 min 使其充分溶解，得到0.08 mol/L 的丹參酮ⅡA 溶液。利用柱塞泵將上述溶液和0.1 mol/L的三氧化硫溶液分別通入持液量10 mL、外徑3.175×10?3 m 的聚四氟乙烯管道內(nèi)進(jìn)行預(yù)熱處理，然后進(jìn)入由單個(gè)或多個(gè)微流控芯片組成的微反應(yīng)器，通過(guò)設(shè)置兩臺(tái)進(jìn)料泵的流量來(lái)控制停留時(shí)間和物料比，反應(yīng)溫度由恒溫水浴鍋控制。在反應(yīng)條件下運(yùn)行3 倍停留時(shí)間以達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。

從反應(yīng)器出口收集60 mL 反應(yīng)液，放入裝有20 mL飽和氯化鈉溶液（gt;0.7 mol/L）的離心管中，超聲30 min后離心；先用飽和氯化鈉溶液洗2 次，然后水洗至中性，將上層水層吸出，下層有機(jī)層減壓蒸餾，經(jīng)干燥12 h得到產(chǎn)物[27]；用高效液相色譜表征產(chǎn)物中丹參酮ⅡA 質(zhì)量濃度（ρ1）和丹參酮ⅡA 磺酸鈉質(zhì)量濃度（ρ2），并根據(jù)式（6）和式（7）分別計(jì)算得到轉(zhuǎn)化率（X）和產(chǎn)率（Y）：

其中：m 為產(chǎn)物質(zhì)量（g）；qv 為丹參酮ⅡA 體積流量（mL/min）；T 為收集樣品時(shí)間（min）。

2 結(jié)果與討論

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定

對(duì)丹參酮ⅡA 磺酸鈉、丹參酮ⅡA 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品進(jìn)行高效液相色譜分析，得到丹參酮ⅡA 磺酸鈉特征峰的保留時(shí)間為19.1 min，丹參酮ⅡA 特征峰的保留時(shí)間為53.6 min。通過(guò)測(cè)定不同濃度的丹參酮ⅡA 磺酸鈉標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品的峰面積，可得丹參酮ⅡA磺酸鈉峰面積（y1）與質(zhì)量濃度（x1）關(guān)系，兩者在0.05～0.60 mg/mL 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，線性方程為y1=4.102 09×107x1?105 725（R2=0.999 01）。同理可得丹參酮ⅡA 峰面積（y2）與質(zhì)量濃度（x2）關(guān)系，兩者在0.20～0.80 mg/mL 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，線性方程為y2=5.678 63×107x2?455 958 （R2=0.999 8）。

2.2 微芯片停留時(shí)間分布表征分析

熒光素鈉的紫外吸收光譜圖如圖4（a） 所示，示蹤劑的最大吸收波長(zhǎng)為483.5 nm。圖4（b） 所示為體積流量20 mL/min 時(shí)3 組平行實(shí)驗(yàn)下的吸光度-時(shí)間曲線，3 組數(shù)據(jù)相對(duì)誤差在5% 以內(nèi)，證明了實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性。圖4（c） 所示是不同體積流量下的吸光度-時(shí)間曲線，隨著體積流量的增加，響應(yīng)時(shí)間越來(lái)越短。圖4（d） 所示是量綱為一停留時(shí)間分布曲線，隨著體積流量的增加，對(duì)流速率增強(qiáng)，軸向擴(kuò)散速率的影響減弱，導(dǎo)致停留時(shí)間分布密度函數(shù)曲線變窄，曲線尾長(zhǎng)變短。不同體積流量下的雷諾數(shù)、平均停留時(shí)間、偏度和量綱為一方差等參數(shù)如表2 所示。從量綱為一方差結(jié)果看，體積流量的增加使對(duì)流流動(dòng)加劇，示蹤劑的停留時(shí)間更加集中。從偏度結(jié)果來(lái)看，在所有體積流量下，停留時(shí)間分布曲線都是不對(duì)稱的左偏曲線，這主要由以下兩個(gè)原因造成：首先，反應(yīng)通道內(nèi)的層流導(dǎo)致濃度呈徑向分布，通道中心的示蹤劑首先到達(dá)反應(yīng)器出口，而靠近壁面的示蹤劑被滯留，形成較長(zhǎng)的拖尾；其次，反應(yīng)器混合單元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)導(dǎo)致流體在某些區(qū)域停滯。雖然大多數(shù)示蹤劑繞過(guò)這些區(qū)域到達(dá)反應(yīng)器出口，但有些示蹤劑一旦進(jìn)入這些停滯區(qū)域，可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能到達(dá)出口，從而形成更寬的停留時(shí)間分布曲線。

根據(jù)量綱為一停留時(shí)間分布的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和流動(dòng)模型方程，得到各模型參數(shù)；根據(jù)多級(jí)全混流模型σ2θ=1/N，計(jì)算得到N 介于35～67 之間（即等效于35～67 級(jí)的小型連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器）；根據(jù)軸向擴(kuò)散模型迭代，計(jì)算得到68

理論上tm=VR/qv（其中VR 為反應(yīng)器體積（mL）），將理論值與表2 中實(shí)際測(cè)量的平均停留時(shí)間進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果如圖5 所示，不同體積流量下的理論值與實(shí)際測(cè)量值吻合較好，因此在磺化實(shí)驗(yàn)中，可以將反應(yīng)器體積與物料體積流量的比值等同于反應(yīng)的停留時(shí)間。

2.3 磺化溫度對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)器體積6.8 mL、總流量6.8 mL/min、丹參酮ⅡA 濃度0.08 mol/L、三氧化硫濃度0.1 mol/L、停留時(shí)間1 min、n（SO3）/n（丹參酮ⅡA）=1.25 的條件下，改變磺化溫度，考察磺化溫度對(duì)丹參酮ⅡA 的轉(zhuǎn)化率和丹參酮ⅡA 磺酸鈉產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖6 所示。由圖6 可知，丹參酮ⅡA 轉(zhuǎn)化率持續(xù)增加，丹參酮ⅡA 磺酸鈉的產(chǎn)率呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)。隨著溫度從10 ℃ 上升至25 ℃，丹參酮ⅡA 磺酸鈉產(chǎn)率緩慢上升。這是因?yàn)樵诨腔瘻囟容^低時(shí)，反應(yīng)速度慢；依據(jù)范特霍夫規(guī)則，反應(yīng)溫度每升高10 ℃，反應(yīng)速率就增加2～4 倍，從而有利于提高丹參酮ⅡA 磺酸鈉產(chǎn)率。但限于停留時(shí)間短，三氧化硫與丹參酮ⅡA 的物質(zhì)的量之比低，無(wú)法完全反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率上升不明顯。在溫度從25 ℃ 上升至40 ℃ 時(shí)，產(chǎn)率快速下降，而轉(zhuǎn)化率仍持續(xù)上升，這是由于反應(yīng)溫度過(guò)高，反應(yīng)速率過(guò)快，容易引起多元磺化、氧化，生成砜等許多副產(chǎn)物。且溫度在接近二氯甲烷沸點(diǎn)（39.8 ℃）時(shí)，在反應(yīng)器出口壓力較低處可能引起反應(yīng)液的明顯氣化，造成物料損失和停留時(shí)間失準(zhǔn)。因此最佳反應(yīng)溫度為25 ℃，該條件下轉(zhuǎn)化率為16.8%，產(chǎn)率為15.1%，仍需要調(diào)節(jié)其他工藝條件來(lái)進(jìn)一步提升產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率。

2.4 停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)器體積13.6 mL、丹參酮ⅡA 濃度0.08 mol/L、三氧化硫濃度0.1 mol/L、n（SO3）∶n（丹參酮ⅡA）=1.25、磺化溫度25 ℃ 的條件下，通過(guò)總流量控制停留時(shí)間，考察停留時(shí)間對(duì)丹參酮ⅡA 的轉(zhuǎn)化率和丹參酮ⅡA 磺酸鈉產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖7 所示。由圖7 可知，隨著停留時(shí)間的增加，丹參酮ⅡA 轉(zhuǎn)化率持續(xù)增加，丹參酮ⅡA 磺酸鈉的產(chǎn)率呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)。當(dāng)停留時(shí)間由1 min 延長(zhǎng)至2 min 時(shí)，產(chǎn)率由27.3%上升至50.4%，說(shuō)明停留時(shí)間延長(zhǎng)，有助于完全反應(yīng)，停留時(shí)間為2 min 時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最高；然而繼續(xù)延長(zhǎng)停留時(shí)間，會(huì)使生成的丹參酮ⅡA 磺酸繼續(xù)反應(yīng)，引起多元磺化、氧化，生成砜等許多副產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。且隨著停留時(shí)間增加，總流速隨之減少，混合速率減慢，也會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率降低。因此最佳停留時(shí)間為2 min，在該條件下轉(zhuǎn)化率達(dá)到52.3%，產(chǎn)率達(dá)到50.4%。

2.5 物料比對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)器體積13.6 mL、丹參酮ⅡA 濃度0.08 mol/L、三氧化硫濃度0.1 mol/L、磺化溫度25 ℃、停留時(shí)間2 min 的條件下，通過(guò)控制三氧化硫進(jìn)料泵與丹參酮ⅡA 進(jìn)料泵的流速來(lái)控制n（SO3）/n（丹參酮ⅡA），考察n（SO3）/n（丹參酮ⅡA） 對(duì)丹參酮ⅡA 的轉(zhuǎn)化率和丹參酮ⅡA 磺酸鈉產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖8。由圖8 可知，隨著n（SO3）/n（丹參酮ⅡA） 增加，丹參酮ⅡA 轉(zhuǎn)化率持續(xù)增加，丹參酮ⅡA 磺酸鈉的產(chǎn)率呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)。當(dāng)n（SO3）/n（丹參酮ⅡA） 從1.5 增加至2.0 時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到峰點(diǎn)。這是由于三氧化硫溢出和副反應(yīng)導(dǎo)致三氧化硫未完全參與反應(yīng)，所以反應(yīng)中三氧化硫需要超過(guò)理論值，提高n（SO3）/n（丹參酮ⅡA） 有利于反應(yīng)平衡向產(chǎn)物生成方向移動(dòng)。而后繼續(xù)增加n（SO3）/n（丹參酮ⅡA），導(dǎo)致丹參酮ⅡA 磺酸繼續(xù)生成，引起多元磺化、氧化，生成砜等許多副產(chǎn)物，產(chǎn)率快速下降，且過(guò)多的三氧化硫意味著更多的廢酸和后處理負(fù)荷。因此n（SO3）/n（丹參酮ⅡA）=2.0 為最佳比例，該條件下轉(zhuǎn)化率為97.2%，產(chǎn)率為92.3%。

2.6 工藝對(duì)比

將類卡特彼勒3D 微芯片內(nèi)以三氧化硫?yàn)榛腔瘎┰谧罴压に嚄l件下得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與其他工藝條件進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果見表3。對(duì)比工藝1 與工藝2[11] 可知，工藝1 在微反應(yīng)器中以三氧化硫?yàn)榛腔瘎?，使n（磺化劑）/n（丹參酮ⅡA） 由16 降低至2，大幅減少磺化劑用量的同時(shí)，產(chǎn)率也提高了約4.9%，驗(yàn)證了三氧化硫的清潔性。而與工藝3[11] 相比，工藝1 不僅能將產(chǎn)率由68.0% 提升至92.3%， n（磺化劑）/n（丹參酮ⅡA） 由38 降低至2，E 因子由27.7 降低至2.1，而且停留時(shí)間也由120 min 降低至2 min。通過(guò)工藝對(duì)比進(jìn)一步證明了工藝1 能極大減少磺化劑的用量、減少?gòu)U酸的產(chǎn)生、大幅提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)率，對(duì)于環(huán)境保護(hù)和降低成本有重要意義。

3 結(jié) 論

（1） 利用飛秒激光微加工技術(shù)，制作了一種高密度、大持液量的厘米級(jí)類卡特彼勒3D 微流控芯片，并在微流控芯片以三氧化硫?yàn)榛腔瘎┻B續(xù)制備丹參酮ⅡA 磺酸鈉。

（2） 由微芯片反應(yīng)器的停留時(shí)間分布測(cè)定結(jié)果可知，微芯片反應(yīng)器內(nèi)流體流動(dòng)狀態(tài)接近于平推流，能有效抑制返混導(dǎo)致的局部區(qū)域副反應(yīng)的發(fā)生。

（3） 通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析得到最佳磺化條件為：磺化溫度25 ℃，n（SO3）/n（丹參酮ⅡA）=2.0，停留時(shí)間2 min，在此條件下，丹參酮ⅡA 轉(zhuǎn)化率可達(dá)97.2%，產(chǎn)率為92.3%。

（4） 與傳統(tǒng)濃硫酸間歇工藝相比，本文工藝產(chǎn)率由傳統(tǒng)工藝的68.0% 提升至92.3%，比傳統(tǒng)工藝提高了35.7%，n（SO3）/n（丹參酮IIA） 由38 降低至2，反應(yīng)時(shí)間由120 min 降低至2 min，E 因子由27.7 降低至2.1。實(shí)現(xiàn)了丹參酮IIA 磺酸鈉的綠色、安全、高效連續(xù)化制備。

參考文獻(xiàn)：

[ 1 ]ZHANG Y， JIANG P， YE M， et al. Tanshinones： Sources，pharmacokinetics and anti-cancer activities[J]. InternationalJournal of Molecular Sciences， 2012， 13（10）： 13621-13666.

[ 2 ]ZHOU Z Y， HUANG B， LI S， et al. Sodium tanshinone IIAsulfonate promotes endothelial integrity via regulatingVE-cadherin dynamics and RhoA/ROCK-mediated cellularcontractility and prevents atorvastatin-induced intracerebralhemorrhage in zebrafish[J]. Toxicology and Applied Pharmacology，2018， 350： 32-42.

[ 3 ]DONG Y， MORRIS-NATSCHKE S L， LEE K H.Biosynthesis， total syntheses， and antitumor activity oftanshinones and their analogs as potential therapeuticagents[J]. Natural Product Reports， 2011， 28（3）： 529-542.

[ 4 ]TAN D， WU J R， ZHANG X M， et al. Sodiumtanshinone II A sulfonate injection as adjuvant treatment forunstable angina pectoris： A meta-analysis of 17 randomizedcontrolled trials[J]. Chinese Journal of IntegrativeMedicine， 2018， 24（2）： 156-160.

[ 5 ]MAO S， LI X， WANG L， et al. Rationale and design ofsodium tanshinone IIA sulfonate in left ventricularremodeling secondary to acute myocardial infarction trial： Arandomized controlled study[J]. Cardiovascular Drugsand Therapy， 2015， 29（6）： 535-542.

[ 6 ]WU P， DU Y， XU Z， et al. Protective effects of sodium tanshinoneIIA sulfonate on cardiac function after myocardialinfarction in mice[J]. American Journal of TranslationalResearch， 2019， 11（1）： 351-360.

[ 7 ]夏成峰， 李大山. 一種丹參酮IIA 磺酸鈉的制備方法：CN103739662B [P]. 2016-09-28.

[ 8 ]張耀華， 孫忠達(dá)， 葉金星， 等. 一種制備丹參酮IIA 磺酸鈉的方法： CN113980087B [P]. 2023-03-21.

[ 9 ]王大千， 于汶君， 穆靜， 等. 一種綠色合成丹參酮IIA 磺酸鈉的制備方法： CN109988220B [P]. 2021-06-11.

[10]QIN Y L， CHEN L， HE W， et al. Continuous synthesis andanti-myocardial injury of tanshinone IIA derivatives[J].Journal of Asian Natural Products Research， 2017， 20（2）：139-147.

[11]SUN M， LIANG C， CAO L， et al. Two-step continuousflow process of sodium tanshinone IIA sulfonate using a 3Dcircular cyclone-type microreactor [J]. Chinese ChemicalLetters， 2023， 35（1）： 108738.

[12]MAO Y， ZHOU C， WANG C， et al. Continuous-flowsynthesis and crystal modification of Pigment Red 53 [J].Chinese Chemical Letters， 2022， 34（8）： 108061.

[13]MULLER A， COMINOS V， HESSEL V， et al. Fluidic bussystem for chemical process engineering in the laboratoryand for small-scale production[J]. Chemical EngineeringJournal， 2005， 107（1/3）： 205-214.

[14]XU Y， LIU S， MENG W， et al. Continuous sulfonation ofhexadecylbenzene in a microreactor[J]. Green Processingand Synthesis， 2021， 10（1）： 219-229.

[15]PU X， LI G， SONG Y， et al. Droplet coalescence phenomenaduring liquid–liquid heterogeneous reactions inmicroreactors[J]. Industrial amp; Engineering ChemistryResearch， 2017， 56（43）： 12316-12325.

[16]GENG Y， HUANG J， TAN B， et al. Efficient synthesis ofdodecylbenzene sulfonic acid in microreaction systems [J].Chemical Engineering and Processing-Process Intensification，2020， 149： 107858.

[17]CHEN Y， SU Y， JIAO F， et al. A simple and efficientsynthesis protocol for sulfonation of nitrobenzeneunder solvent-free conditions via a microreactor[J]. RscAdvances， 2012， 2： 5637-5644.

[18]羅知微， 顧麗蕓， 韓偉， 等. 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和設(shè)計(jì)空間優(yōu)化黃芩提取工藝[J]. 華東理工大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2024， 50（2）： 221-230.

[19]辛忠， 閔書樑， 周長(zhǎng)路， 等. 一種基于單管薄層液膜反應(yīng)器的丹參酮ⅡA 磺酸鈉的連續(xù)制備方法： CN2024100877746[P]. 2024-01-22.

[20]常亮. 三氧化硫晶體的制備及封管的制作 [J]. 化學(xué)教學(xué)，2006（1）： 8-9.

[21]WILLIAMS D B G， LAWTON M. Drying of organicsolvents： Quantitative evaluation of the efficiency of severaldesiccants[J]. The Journal of Organic Chemistry， 2010，75（24）： 8351-8354.

[22]REN J， WU M， DONG K， et al. Highly efficient synthesisand application of aryl diazonium salts via femtosecondlaser-tailored 3D flow microfluidic chips [J]. ChineseChemical Letters， 2022， 34（4）： 251029864.

[23]曹曄， 趙方， 郭旭虹. 新型多級(jí)串聯(lián)槽式光微反應(yīng)器及其在光催化反應(yīng)中的應(yīng)用[J]. 華東理工大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）， 2021， 47（4）： 387-391.

[24]LV H， WANG J， SHU Z， et al. Residence time distributionand heat/mass transfer performance of a millimeter scalebutterfly-shaped reactor [J]. Chinese Chemical Letters，2022， 34（4）： 251165037.

[25]ADEOSUN J T， LAWAL A. Numerical and experimentalstudies of mixing characteristics in a T-junction microchan-nel using residence-time distribution[J]. Chemical EngineeringScience， 2009， 64（10）： 2422-2432.

[26]王雅琴， 施億平. 反應(yīng)器中物料停留時(shí)間公布的測(cè)定方法研究[J]. 江蘇建材， 2001（4）： 4-5.

[27]張耀華， 辛忠， 買買提艾力， 等. 一種丹參酮IIA 磺酸鈉的制備方法： CN2024103747405 [P]. 2024-03-29.

（責(zé)任編輯：張欣）

基金項(xiàng)目： “超限制造”上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)